Le vieillissement est accompagné par l’apparition de dégénérescences tissulaires causées par l’accumulation de cellules sénescentes [ 1 ]. Présentes transitoirement dans de nombreux tissus, tout au long de la vie, ces cellules jouent le rôle d’orchestrateur du développement et de la régénération. Mais avec l’âge, elles finissent par s’accumuler et conduisent progressivement aux déclins de nombreux tissus. La sénescence cellulaire est caractérisée par un arrêt du cycle cellulaire, résultant de l’action des inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CKI), tels que p16 ^INK4a ou p21 ^CDKN1a , par une augmentation de l’activité β-galactosidase lysosomale (SA-β-Gal, pour senescence-associated b -galactosidase ), une résistance à l’apoptose et parfois, l’apparition de foyers d’hétérochomatines (SAHF, senescence-associated heterochromatin foci ) [ 1 ]. Les cellules sénescentes, malgré un métabolisme modifié, produisent un sécrétome particulier appelé SASP pour senescence-associated secretory phenotype . Il est constitué de facteurs de remodelage tissulaire, de facteurs inflammatoires et d’attraction du système immunitaire (IL[interleukine]-6, CXCL12 [ C-X-C motif chemokine 12 ], MMP3 [ matrix metalloproteinase-3 ], TNFSF1[ tumor necrosis factor ligand superfamily member 1 ]), qui permettent l’élimination rapide de ces cellules [ 2 ]. La sénescence peut être transmise de proche en proche par ce SASP. L’injection de cellules sénescentes à des souris jeunes provoque ainsi des dégénérescences similaires à celles observées dans les pathologies du sujet âgé [ 3 ]. Le programme de sénescence se met en place en réponse à des signaux intrinsèques d’altérations du génome ou métaboliques, mais aussi en réponse à des signaux extrinsèques, tels que des agents génotoxiques, des virus, des cytokines inflammatoires ou des facteurs trophiques. Ce processus affecte des cellules en prolifération, mais aussi post-mitotiques ou quiescentes [ 1 ].

Afin d’étudier les fonctions de la sénescence dans l’organisme, deux principaux modèles murins ont été développés : les souris INK-ATTAC ( INK-linked apoptosis through targeted activation of caspase ) ^1, et les souris p16-3MR ^2, , dans lesquelles le promoteur minimal du gène codant p16 ^INK4Aa contrôle l’expression d’une protéine chimérique permettant de détecter et d’éliminer pharmaco-génétiquement les cellules sénescentes. Grâce à ces modèles transgéniques, il a été possible de démontrer que l’élimination des cellules sénescentes protège l’animal de mladies liées à l’âge [ 1 ]. Leur ciblage offre donc des perspectives intéressantes pour traiter les symptômes de ces maladies chez l’homme.

Ces « sénothérapies » se distinguent en 3 grandes catégories : les sénolytiques, les sénomorphiques/sénostatiques et les sénosuppresseurs. Nous proposons ici de faire le point sur ces différentes sénothérapies et de mettre en perspective les premières retombées en médecine régénératrice pour traiter les maladies des sujets âgés ( Figure 1 ) .

Figure 1. Propriétés acquises par la cellule sénescente et sénothérapies associées.

Figure 1. Propriétés acquises par la cellule sénescente et sénothérapies associées.

Les cellules sénescentes, comme les cellules tumorales, activent des voies de signalisation qui favorisent leur survie, notamment la voie des phosphoinositide 3-kinases (PI3K), les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 ( B-cell lymphoma 2 ), la balance p53/MDM2 ( murine double minute 2 ) et les voies métaboliques auxotrophes. L’inhibition de ces voies rétablit la mort de ces cellules résistantes. C’est pourquoi de nombreux sénolytiques ont d’abord été développés pour des applications en cancérologie.

Bien que la sénolyse soit une stratégie de choix, elle pourrait s’avérer délétère dans certains tissus à faible régénération. Une sénothérapie alternative, dite sénomorphique (ou sénostatique), consiste à bloquer, voire inverser, les mécanismes intracellulaires pro-sénescents tout en maintenant l’arrêt prolifératif. La sénescence est caractérisée par une accumulation intracellulaire de biomolécules et d’organelles endommagés (les mitochondries), qui sont normalement éliminés par autophagie. La capacité autophagique des cellules diminue avec la sénescence réplicative [ 28 ], ce qui conduit à des dégénérescences tissulaires, comme celles observées dans la maladie d’Alzheimer [ 29 ]. Une réactivation de l’autophagie dans les cellules sénescentes pourrait donc être bénéfique, en restaurant le recyclage des protéines déficientes [ 30 ]. mTORC1 ( mammalian target of rapamycin complex ) est le maître régulateur du flux autophagique en servant de point de convergence entre anabolisme et catabolisme cellulaires. Son activation par la voie PI3K/Akt conduit à une augmentation de la protéo/lipogénèse et à une diminution de l’autophagie [ 31 ]. Elle accroît également la biogénèse et la fission des mitochondries [ 32 ] et induit une surexpression des complexes de la chaîne respiratoire et, par conséquent, un accroissement de la phosphorylation oxydative [ 33 ] en partie responsable du stress oxydant. La protéine kinase mTOR, le centre catalytique des deux complexes mTORC1 et mTORC2, est surexprimée et activée progressivement avec la sénescence réplicative de cellules de muscles lisses vasculaires humaines (hVSMC) [ 28 ]. La rapamycine (Sirolimus ^® ) qui inhibe spécifiquement mTORC1, est connue pour augmenter le flux autophagique et accroître l’espérance de vie. Le traitement par la rapamycine protège les hVSMC de la sénescence réplicative, en empêchant l’activation de la voie de stress p53/p21. Récemment, un essai clinique a démontré l’action bénéfique de l’application de rapamycine (sous forme de crème) sur le vieillissement de la peau : elle réduit le nombre de cellules positives pour p16 ^INK4a (dans les biopsies de peau), et rétablit l’expression du collagène VII, normalement perdue avec l’âge [ 34 ]. mTOR peut également être inhibée indirectement en stimulant l’AMPK (adénosine monophosphate kinase) par la Metformine ^® , un agoniste de l’AMPK utilisé pour le traitement du diabète de type 2 depuis plus de 60 ans. En plus des effets anti-diabétiques, la Metformine ^® , en mimant le phénotype associé à la restriction calorique, accroît la longévité de Caenorhabditis elegans [ 35 ] et de la souris. L’activation de l’AMPK par la Metformine ^® provoque une augmentation du rapport ADP/ATP cellulaire – signal, pour la cellule, d’un déficit énergétique – ce qui active la b-oxydation, la glycolyse et l’autophagie, pour pallier le manque d’ATP. Chez le rat, la Metformine ^® protège de la sénescence et de l’apoptose les cellules du nucleus pulposus ⁵ qui participent à la dégénérescence des disques intervertébraux liée à l’âge. Dans des fibroblastes humains induits en sénescence par l’oncogène HRAS ^G12V ( oncogene-induced senescence , OIS), elle possède des effets anti-inflammatoires en modulant négativement la voie pro-inflammatoire impliquant NF-kB ( nuclear factor-kappa B ) [ 36 ]. Contrairement aux flavonoïdes, son activité d’accepteur d’électrons pour les peroxydes et les superoxydes, notamment produits par la chaîne respiratoire mitochondriale, est faible ; son action antioxydante repose sur l’induction de la production d’oxydoréductases, qui participent à l’élimination des réactifs oxygénés libres [ 38 ].

La caféine a été initialement décrite pour ces propriétés antioxydantes en protégeant les membranes cellulaires de la lipoperoxydation [ 39 ]. Elle possède aussi, à des doses de l’ordre du millimolaire, la capacité d’induire l’apoptose et de dépasser le point de contrôle G2/M en réponse à des lésions de l’ADN, en inhibant les protéines kinases ATM/ATR ( ataxia telangectasia mutated, and Rad3-related protein ) [ 40 ]. Elle présente un potentiel anti-sénescent similaire à celui de la rapamycine [ 41 ]. In vitro et in vivo , sur des cellules de peau traitées par un initiateur de radicaux libres ou par des rayons ultra-violets, la caféine réduit significativement l’entrée en sénescence associée à la voie p53/p21 [ 41 ]. À des doses micromolaires, elle est un antagoniste du récepteur de l’adénosine A2aR, qui participe à l’activation de l’adénylate cyclase qui module négativement l’AMPK et la SirT3 (sirtuine 3), une désacétylase mitochondriale associée à la longévité [ 42 ]. En inhibant A2aR, la caféine accroît ainsi le flux autophagique avec pour effet de favoriser la formation d’autophagosomes et l’élimination des mitochondries défaillantes (par mitophagie), en partie à l’origine du stress oxydant cellulaire [ 41 ]. De même, le traitement par la caféine empêche l’activation de NF-kB dans des macrophages traités par le lipopolysaccharide [ 43 ].

Le flux autophagique peut également être accru en activant le catabolisme des lipides par les fibrates. Les fibrates, utilisés dès les années 1970 comme hypolipémiants, sont des ligands synthétiques des PPAR ( peroxysomes proliferator-activated receptors ), des cofacteurs de transcription régulant en particulier l’expression de gènes liés à la dégradation des lipides. Les PPAR ont également une activité anti-inflammatoire en inhibant la voie NF-kB [ 44 ]. La perte d’expression des PPAR entraîne la fibrose de tissus âgés, comme le cartilage [ 45 ]. Récemment, le fénofibrate a été sélectionné à partir d’un criblage de molécules capables de restaurer l’autophagie dans des chondrocytes traités par l’interleukine 6 (IL-6), et de réduire les marqueurs de sénescence [ 46 ]. Comparé à la rapamycine, molécule sénomorphique de référence, il induit l’apoptose sélective des chondrocytes sénescents, révélant également une activité sénolytique.

Les stratégies sénolytiques et sénomorphiques sont indiquées pour traiter des cellules sénescentes déjà présentes au sein d’un tissu pathologique. Une autre stratégie sénothérapeutique envisagée serait d’empêcher ou de retarder l’apparition de nouvelles cellules sénescentes dans les tissus vieillissants. La propagation de la sénescence de proche en proche, au sein d’un tissu, repose sur des facteurs paracrines et autocrines qui sont produits initialement par les premières cellules sénescentes (constituant le SASP). Bloquer l’action et/ou les voies à l’origine de la production de ces facteurs permettrait donc de prévenir la propagation de la sénescence. Parmi les stratégies de blocage, les biothérapies anti-inflammatoires constituent un arsenal thérapeutique de sénosuppresseurs. Actuellement, toute une batterie d’inhibiteurs ciblant des cytokines pro-inflammatoires est ainsi largement prescrite en rhumatologie. L’efficacité sénosuppressive de telles biothérapies vient très récemment d’être démontrée dans un modèle de souris transgénique de vieillissement accéléré [ 23 ]. Chez ces souris, la délétion spécifique dans les lymphocytes T de TFAM ( transcription factor A, mitochondrial ), qui code un facteur de transcription indispensable à l’homéostasie mitochondriale, entraîne, dés 6 mois, une rapide propagation de l’état sénescent dans plusieurs organes, tels que les muscles, le tissu adipeux, le foie, les reins [ 23 ]. Les lymphocytes T sénescents produisent de grandes quantités de radicaux libres mais aussi de tumor necrosis factor alpha (TNF-a). L’injection d’un inhibiteur du TNF-a, l’étanercept (Enbrel®) ^6, , réduit la sénescence et les signes cliniques de plusieurs tissus, et augmente la longévité des souris [ 23 ]. On peut ainsi proposer de classer comme molécules sénosuppressives, de nombreuses biothérapies anti-inflammatoires. Néanmoins, devant la complexité de composition du sécrétome des cellules sénescentes (SASP), il serait plus intéressant de cibler les voies de signalisation responsables de la production des facteurs le constituant, telles que celles impliquant JAK ( Janus kinases ) et STAT ( signal transducers and activators of transcription ). En réponse à des cytokines ou à des facteurs trophiques, les kinases JAK, via les signaux activateurs STAT, induisent l’expression de gènes pro-inflammatoires mais régulent également le cycle et la mort cellulaires. Les effets sénosuppresseurs des inhibiteurs de JAK (JAKi), ont été mis en évidence pour la première fois dans des modèles de préadipocytes humains sénescents, et dans des modèles murins de souris âgées de 24 mois [ 47 , 48 ]. In vitro , le traitement par le momélotinib (CYT387) (inhibiteur de JAK1 et JAK2) permet en effet de diminuer le nombre de cellules positives pour la SA-b-Gal ( senescence-associated beta-galactosidase ) et de réduire l’expression des facteurs du SASP. De même, le ruxotinilib (Jakavi ^® ) (INCB18424) réduit in vivo , les facteurs sériques pro-inflammatoires circulants mais aussi l’inflammation dans le tissu adipeux de souris âgées, en relation avec la diminution des marqueurs du SASP. Il améliore également les capacités physiques et la robustesse des souris traitées, notamment en les protégeant de la perte de masse osseuse liée à l’âge, qui peut conduire à l’ostéoporose [ 49 ]. Le ruxotinilib, comme le baricitinib (Olumiant ^® ), présentent des effets similaires sur des fibroblastes embryonnaires humains surexprimant la progérine, et dans des modèles précliniques murins de Progéria, en réduisant l’expression de CKI ( cyclin kinase inhibitor ) et en réprimant le SASP, sans induire la mort cellulaire [ 50 ].

Au cours de ces quatre dernières années, les découvertes concernant les sénothérapies se sont accélérées ( Tableau I ) . Leur utilisation pour cibler la sénescence dans des modèles précliniques se diversifie et intéresse de nombreuses maladies dégénératives. Néanmoins, parce que la sénescence est un syndrome cellulaire complexe, les sénothérapies ne semblent pas universelles. Le cocktail D+Q, par exemple, induit la mort de préadipocytes irradiés sénescents, mais pas de cellules endothéliales. Inversement, le navitoclax cible les cellules endothéliales mais pas les préadipocytes [ 11 ]. In vivo , la fisétine élimine uniquement les cellules stromales mésenchymateuses, les cellules NK et les lymphocytes T, mais elle n’a aucun effet sur les macrophages et les cellules dendritiques sénescents [ 8 ]. S’ajoutant à cette complexité, la sénescence, une fois induite, est un processus dynamique qui continue de modifier la cellule atteinte au cours du temps, notamment en termes de structures 4D de la chromatine et d’expression génique [ 51 ]. Nous pouvons donc supposer qu’au sein d’un même tissu vieillissant, coexiste une mosaïque de sous-populations de cellules qui sont à différents stades de sénescence. Une analyse à l’échelle de la « cellule unique » permettrait de le démontrer.

Le classement des différentes catégories de sénothérapie reste encore discuté. En effet, certains sénolytiques ont aussi une activité sénosuppressive [ 20 ]. À l’inverse, des sénomorphiques comme l’azithromycine ou la roxithromycine, analogues de la rapamycine, peuvent déclencher l’apoptose des cellules sénescentes [ 52 ].

La sénescence est également un processus physiologique nécessaire qui intervient dans le développement, la régénération, certains stades terminaux cellulaires et comme mécanisme suppresseur de tumeurs. Cibler des voies modulant la sénescence entraînera donc des dysfonctions chez l’homme. Ainsi, en plus des effets secondaires liés aux glycosides cardiaques, les inhibiteurs de MDM2 altèrent l’hématopoïèse et induisent une toxicité gastro-intestinale. Les JAKi peuvent aussi conduire à long terme à une sensibilité accrue aux infections et au développement de lymphomes.

Malgré toutes ces contraintes, les premiers résultats de trois essais cliniques utilisant de telles sénothérapies ont démontré toute leur potentialité chez l’homme. L’injection du cocktail D+Q à 14 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, s’est traduite par une amélioration des signes cliniques [ 53 ]. De même, un second essai clinique, réalisé sur un groupe de patients atteints de sclérodermie, dont la peau a été traitée continuellement par le dasatinib, a montré une amélioration clinique. Dans ces deux études, aucune preuve de causalité directe d’effets des traitements sur le nombre de cellules sénescentes n’a cependant été apportée [ 54 ]. La démonstration la plus probante de l’effet sénolytique du cocktail D+Q a été faite en 2019 pour la première fois chez l’homme, chez des patients atteints de dégénérescence rénale au stade terminal [ 55 ] : l’ajout dans l’eau de boisson du cocktail, a permis, après seulement 11 jours de traitement, une réduction significative du nombre de cellules sénescentes p16 ^INK4A p21 ^Cdkn1a et positives pour la molécule SA-bGal dans le tissu adipeux et dans la peau des patients, ainsi qu’une réduction des marqueurs du SASP dans le sang [ 55 ]. La demi-vie de ce cocktail dans la circulation sanguine étant de 11 heures, les auteurs de cette étude proposent que les sénothérapies du futur ne nécessiteront pas d’être prescrites en continu au patient âgé souffrant de maladie dégénérative, mais par intermittence. À la différence des cellules tumorales, les cellules sénescentes ne se divisent pas. Elles s’accumulent lentement dans les tissus atteints. Un traitement par intermittence est donc envisageable. Citons encore d’autres essais cliniques en cours : le TAME ( targeting aging with metformin ), menée par la fondation américaine de recherche sur le vieillissement, avec la mise en place d’un essai clinique multicentrique en double aveugle, pour estimer les effets de la Metformine ^® sur la longévité chez l’homme ; l’essai de la fisetine (NCT03325322) sur la fragilité des femmes âgées, qui semble prometteur ; et, enfin, celui utilisant le UBX0101 ^® (NCT04349956), de la biotech Unity , en phase II, pour le traitement de gonarthrose modérée à sévère en application intra-articulaire.

Les résultats de ces essais permettront de confirmer, nous en sommes certains, tout l’intérêt thérapeutique en « géroscience » de cibler les processus fondamentaux régulant la sénescence cellulaire afin de permettre un vieillissement en bonne santé.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.