La phénylcétonurie (PCU) est la plus fréquente des erreurs innées du métabolisme (EIM). Elle a été découverte en 1934 par Asbjørn Fölling [ 1 ]. Son traitement par l’instauration d’un régime pauvre en phénylalanine a été décrit en 1953 par Horst Bickel [ 2 ]. Elle est généralement due à des mutations du gène codant une enzyme hépatique : la phénylalanine hydroxylase (PAH) [ 3 ] qui transforme la phénylalanine (Phé) en tyrosine en présence d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4) [ 4 ], et d’une molécule chaperonne, la DNAJC12 ( DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member C12 ) [ 5 ], également indispensables au fonctionnement de la tyrosine hydroxylase et de la tryptophane hydroxylase, deux enzymes clés de la synthèse des neurotransmetteurs ( Figure 1 ) . La perte d’activité enzymatique de la PAH mutée est à l’origine d’une augmentation du taux de Phé plasmatique. En fonction de sa concentration dans le sang, la Phé traverse la barrière hémato-encéphalique entraînant une atteinte neurologique sévère (retard mental irréversible, épilepsie, microcéphalie, troubles autistiques, syndromes psychiatriques) et une dépigmentation cutanéo-phanérienne accompagnée d’eczéma [ 6 ]. Ces troubles cutanéo-phanériens sont liés à un déficit en mélatonine qui est un métabolite secondaire de la tyrosine. Depuis le début des années 1970, la PCU est diagnostiquée, en France, par un dépistage néonatal systématique [ 7 ]. Sa prise en charge a longtemps consisté en l’application d’un régime pauvre en Phé, ce qui a permis d’améliorer considérablement le pronostic des patients. L’efficacité d’un traitement par BH4 à des doses pharmacologiques a été démontrée en 2002 pour certaines formes modérées de la PCU [ 8 ]. L’apport exogène de BH4 permet une amélioration de la configuration tertiaire de la PAH, ce qui entraîne sa stabilisation et une augmentation de son activité résiduelle [ 9 ]. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le dichlorhydrate de saproptérine (Kuvan®), une forme synthétique de la BH4 naturelle, a été obtenue en 2007 aux États-Unis et en 2008 en Europe [ 10 ].

Figure 1. Voie métabolique de la phénylcétonurie. La phénylcétonurie est liée à un déficit de la phénylalanine hydroxylase (PAH) dont le fonctionnement nécessite la présence d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4). Ce cofacteur est également nécessaire au fonctionnement de la tyrosine hydroxylase (TH) et de la tryptophane hydroxylase (TPH). Une insuffisance de PAH entraîne une hyperphénylalaninémie isolée. Une réduction de la synthèse du BH4 (liée à des déficits en guanosine triphosphate cyclohydrolase [GTPCH], pyruvoyl-tétrahydrobioptérine synthase [PTPS] et sépiaptérine réductase [SR]) ou de son recyclage (lié au déficit en ptérine-4a-carbinolamine déhydratase [PCD] et dihydroptéridine réductase [DHPR]) seront à l’origine d’une hyperphénylalaninémie mais également d’un déficit en neurotransmetteurs. Une molécule chaperonne (DNAJC12) est également nécessaire au bon fonctionnement de ces trois hydroxylases. L’acide homovanillique (HVA) et l’acide 5-hydroxylindolacétique (5HIAA) sont deux métabolites issus de la voie de la dopamine et de la sérotonine.

Figure 1. Voie métabolique de la phénylcétonurie. La phénylcétonurie est liée à un déficit de la phénylalanine hydroxylase (PAH) dont le fonctionnement nécessite la présence d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4). Ce cofacteur est également nécessaire au fonctionnement de la tyrosine hydroxylase (TH) et de la tryptophane hydroxylase (TPH). Une insuffisance de PAH entraîne une hyperphénylalaninémie isolée. Une réduction de la synthèse du BH4 (liée à des déficits en guanosine triphosphate cyclohydrolase [GTPCH], pyruvoyl-tétrahydrobioptérine synthase [PTPS] et sépiaptérine réductase [SR]) ou de son recyclage (lié au déficit en ptérine-4a-carbinolamine déhydratase [PCD] et dihydroptéridine réductase [DHPR]) seront à l’origine d’une hyperphénylalaninémie mais également d’un déficit en neurotransmetteurs. Une molécule chaperonne (DNAJC12) est également nécessaire au bon fonctionnement de ces trois hydroxylases. L’acide homovanillique (HVA) et l’acide 5-hydroxylindolacétique (5HIAA) sont deux métabolites issus de la voie de la dopamine et de la sérotonine.

L’apparition de complications, en particulier neurologiques, chez les patients adultes, malgré un traitement bien suivi depuis la naissance, a montré que celui-ci devait être maintenu à vie, ce qui n’était pas recommandé initialement [ 11 ]. Récemment, de nouvelles recommandations américaine [ 12 ] et européenne [ 13 ] ont été publiées avec pour objectif d’atteindre, pour les patients adultes, un contrôle métabolique beaucoup plus sévère que précédemment (taux de Phé < 360 µmol/L aux États-Unis ou < 600 µmol/L en Europe) [ 12 , 13 ]. Néanmoins, la difficulté de maintenir à vie un régime strict pauvre en phénylalanine a révélé la nécessité de trouver des traitements alternatifs. L’objectif de cette revue est de présenter les connaissances actuelles de la physiopathologie de la PCU et les différentes options thérapeutiques qui sont développées comme alternatives au régime.

La PCU est la maladie génétique héréditaire du métabolisme la plus fréquente en Europe avec une prévalence qui varie de 1/4 500 individus (en Turquie) à 1/100 000 individus (en Finlande). En France, la prévalence est de 1/16 000 pour les formes sévères ; cette fréquence augmentant à 1/9 000 si l’on prend en compte les formes modérées [ 6 ].

La phénylalanine hydroxylase (PAH) est une protéine tétramérique formée de 4 sous-unités identiques. Les mutations du gène PAH, situé sur le chromosome 12 (12q24.1), sont à l’origine de la PCU. Près de 1 200 mutations différentes touchant ce gène ont été décrites ¹ . Parmi celles-ci, sur 832 variants, 58,5 % sont des mutations faux sens, 22,7 % des délétions, 10,4 % des mutations au niveau des sites d’épissage, 6,1 % des mutations non-sens, 2,0 % des insertions et 0,1 % des duplications. Chacune de ces mutations affecte différemment la liaison de la PAH à son cofacteur, le BH4, allant de l’absence de sensibilité jusqu’à une restauration complète de l’activité enzymatique de l’enzyme mutée [ 14 ]. Le phénotype des patients varie ainsi selon le type de mutations et en fonction de leurs conséquences fonctionnelles sur la protéine. L’activité de la PAH dépend du niveau sérique de Phé et du taux de BH4 disponible [ 15 ]. Chaque variant de l’enzyme (à l’état homozygote ou hétérozygote composite) a une activité propre qui est modulée en fonction des taux de Phé plasmatique et de BH4. Une analyse de l’activité enzymatique en fonction des taux de Phé et de BH4 a été réalisée in vitro pour les génotypes les plus fréquents ^2, . Cette étude a montré que chaque génotype génère une réactivité particulière au BH4. En conséquence, chaque patient présentant une PCU devrait bénéficier d’un diagnostic moléculaire du gène PAH [ 13 ] pour adapter au mieux sa prise en charge. En effet, la présence de deux mutations du gène rendant la PAH sensible à son cofacteur (mutations dites sensibles) se traduit par une réponse de 100 % au traitement par BH4, alors que la présence de deux mutations rendant insensible la protéine à son cofacteur rend inefficace la stratégie thérapeutique fondée sur l’apport de BH4 [ 16 ]. Pour les patients porteurs d’une mutation sensible et d’une mutation non sensible (ou de sensibilité inconnue), un test de charge au BH4 sera nécessaire pour déterminer si le patient est répondeur ou non au traitement [ 17 ].

La prévalence estimée de porteurs hétérozygotes de variants pathogènes du gène PAH est estimée entre 2 et 3 % dans la population européenne [ 18 ]. Les raisons qui sous-tendent cet état de surdominance (présence anormalement élevée des variants pathogènes dans la population générale) ne sont pas clairement élucidées. Une étude multi-ethnique française réalisée sur 696 patients présentant 130 variants du gène PAH [ 19 ] a montré que les variants présentant le plus fort niveau de divergence populationnelle sont retrouvés plus fréquemment dans le domaine responsable de la liaison de la PAH à son cofacteur. Ces résultats ont été confirmés par des analyses phylogénétiques du locus PAH , qui ont montré que les variants qui présentent le plus haut niveau de pression entre les populations d’ascendances européenne, africaine et asiatique étaient localisés dans le gène PAH au niveau de la séquence codant le domaine d’interaction de la protéine avec son cofacteur [ 18 ]. Par ailleurs, une étude d’association génome-entier a mis en évidence deux locus potentiellement associés à la divergence de populations correspondant aux gènes SSPO ( SCO-spondin ) et DBH ( dopamine beta-hydroxylase ) respectivement impliqués dans la neuroprotection et l’adaptation métabolique.

La phénylalanine est un acide aminé (AA) essentiel précurseur de la tyrosine qui est indispensable à la synthèse protéique. En situation d’excès, cet acide aminé est catabolisé via la voie métabolique de dégradation de la tyrosine ( Figure 2 ) . En cas de déficit en PAH, la concentration sanguine de Phé augmente. Son passage en excès dans le cerveau, au niveau de la barrière hémato-méningée via le transporteur LAT1 ( large neutral amino acid transporter , commun à l’ensemble des AA neutres) ³ [ 22 ], est responsable de la toxicité cérébrale que l’on observe au cours de la PCU. La Phé altère la neurotransmission et le fonctionnement cérébral par un effet toxique direct, ou en inhibant certaines enzymes clés du fonctionnement cérébral. Cette augmentation de concentration de Phé est accompagnée d’un déficit dans le cerveau des autres AA essentiels dont la pénétration intracérébrale est inhibée par compétition vis-à-vis de leur transporteur commun LAT1. Ce déficit secondaire en AA essentiels va ainsi altérer la capacité de synthèse protéique intracérébrale [ 22 ]. Le déficit en PAH entraîne également une diminution de tyrosine disponible, un AA précurseur de certains neurotransmetteurs (dopamine et catécholamines) dont le déficit participe à la pathogénie de la PCU [ 23 ]. Le contrôle des taux de Phé plasmatique qui conditionnent l’atteinte cérébrale, constitue donc le fondement de la prise en charge. On observe en effet une perte de quotient intellectuel (QI) entre 1,9 à 4,1 points par 100 µmol/L d’augmentation chronique de la Phé plasmatique [ 24 ].

Figure 2. Physiopathologie de la phénylcétonurie. La phénylcétonurie est liée à un déficit de la dégradation de la phénylalanine (Phé), un acide aminé essentiel uniquement apporté par l’alimentation. Ce déficit entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de Phé et une diminution de la synthèse de tyrosine (Tyr). La Phé et les acides aminés neutres (AAN) (tyrosine, tryptophane, thréonine, méthionine, valine, isoleucine, leucine, histidine) atteignent le cerveau via un même transporteur (LAT1, large neutral amino acid transporter ) de façon compétitive. L’augmentation de la Phé plasmatique entraîne une augmentation de la Phé cérébrale qui a de multiples effets toxiques directs sur le métabolisme cérébral et entraîne également un déficit du passage des acides aminés neutres (qui sont tous, hormis la tyrosine, des acides aminés essentiels) au niveau cérébral. Ce déficit en AAN entraîne une baisse de la synthèse protéique intracérébrale et un déficit en neurotransmetteurs dépendants de la tyrosine et du tryptophane (Trp). Ces anomalies conjuguées entraînent les déficits neurologiques cognitifs et neuropsychologiques de la PCU.

Figure 2. Physiopathologie de la phénylcétonurie. La phénylcétonurie est liée à un déficit de la dégradation de la phénylalanine (Phé), un acide aminé essentiel uniquement apporté par l’alimentation. Ce déficit entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de Phé et une diminution de la synthèse de tyrosine (Tyr). La Phé et les acides aminés neutres (AAN) (tyrosine, tryptophane, thréonine, méthionine, valine, isoleucine, leucine, histidine) atteignent le cerveau via un même transporteur (LAT1, large neutral amino acid transporter ) de façon compétitive. L’augmentation de la Phé plasmatique entraîne une augmentation de la Phé cérébrale qui a de multiples effets toxiques directs sur le métabolisme cérébral et entraîne également un déficit du passage des acides aminés neutres (qui sont tous, hormis la tyrosine, des acides aminés essentiels) au niveau cérébral. Ce déficit en AAN entraîne une baisse de la synthèse protéique intracérébrale et un déficit en neurotransmetteurs dépendants de la tyrosine et du tryptophane (Trp). Ces anomalies conjuguées entraînent les déficits neurologiques cognitifs et neuropsychologiques de la PCU.

Trois formes de PCU ont été initialement décrites, en fonction de l’importance de l’augmentation de la concentration plasmatique de phénylalanine lors d’une alimentation normale [ 20 ]. La PCU classique représente la forme la plus sévère et correspond à une concentration de Phé supérieure à 1 200 µmol/L de plasma. La PCU atypique est définie par une concentration comprise entre 360 et 1 200 µmol/L ; l’hyperphénylalaninémie modérée (HPAm) concerne les patients dont le taux plasmatique est inférieur à 360 µmol/L. Cette classification a été simplifiée lors du consensus européen publié en 2018, définissant deux groupes de patients avec un seuil à 360 µmol/L permettant de différencier la PCU ([Phé] ≥ 360 µmol/L) de l’hyperphénylalaninémie modérée ([Phe] < 360 µmol/L), cette dernière ne nécessitant pas de traitement [ 13 ].

Le déficit en PAH est responsable de 98 % des hyperphénylalaninémies dépistées en période néonatale. Dans 2 % des cas, il s’agit soit d’un déficit de synthèse ou de recyclage du cofacteur de l’enzyme, BH4, soit d’un déficit en DNAJC12, protéine chaperonne de la PAH mais aussi des tyrosine et tryptophane hydroxylases [ 5 ] ( Figure 1 ) . Ces déficits entraînent une hyperphénylalaninémie plus ou moins associée à un déficit en neurotransmetteurs. Ils ont initialement été appelé phénylcétonurie maligne car le traitement diététique ne permettait pas d’éviter la dégradation neurologique [ 21 ].

Il est unanimement admis que le pronostic des patients avec une PCU dépend de la qualité du contrôle métabolique au long cours. Les recommandations actuelles préconisent un contrôle métabolique strict (taux de Phé de 120 à 360 µmol/L [2-6 mg/dL]) jusqu’à l’âge de 12 ans. Les taux doivent ensuite rester inférieurs à 600 µmol/L [10 mg/dL], y compris à l’âge adulte. Les dernières recommandations françaises [ 28 ] ont légèrement rehaussé le seuil de tolérance, en acceptant des taux pouvant aller jusqu’à 900 µmol/L pour les patients adultes (c’est-à-dire après la fin de leurs études) qui ne ressentent pas de troubles. Cela permet une amélioration de leur régime alimentaire et de leur qualité de vie, sans pour autant grever leur pronostic ( Figure 3 ) . Pour éviter la survenue d’une embryofoetopathie hyperphénylalaninémique, les recommandations de contrôle métabolique pendant la grossesse sont très strictes (120-360 µmol/L) [2-6 mg/dL] [ 29 , 30 ] (voir plus loin).

Figure 3. Les niveaux de contrôle métabolique au cours du temps. Le contrôle métabolique doit rester très strict pendant les 12 premières années de vie, le taux de Phé devant rester inférieur à 360 µmol/L. Le dernier consensus européen recommande de garder les taux de Phé < 600 mol/L à vie. Le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) français accepte que les taux de Phé soient < 900 µmol/L pour les patients adultes ayant terminé leurs études et qui n’en ressentent aucune conséquence. Le contrôle métabolique doit être très strict pendant la grossesse (120-360 µmol/L) pour éviter tout risque d’embryofoetopathie hyperphénylalaninémique.

Figure 3. Les niveaux de contrôle métabolique au cours du temps. Le contrôle métabolique doit rester très strict pendant les 12 premières années de vie, le taux de Phé devant rester inférieur à 360 µmol/L. Le dernier consensus européen recommande de garder les taux de Phé < 600 mol/L à vie. Le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) français accepte que les taux de Phé soient < 900 µmol/L pour les patients adultes ayant terminé leurs études et qui n’en ressentent aucune conséquence. Le contrôle métabolique doit être très strict pendant la grossesse (120-360 µmol/L) pour éviter tout risque d’embryofoetopathie hyperphénylalaninémique.

Figure 4. Les différents traitements de la PCU. Cinq modalités thérapeutiques existent ou sont en développement. Elles consistent à diminuer les apports alimentaires en Phé, à dégrader la Phé au niveau digestif, à inhiber le passage de la Phé au niveau digestif et cérébral par l’utilisation d’acides aminés neutres, à dégrader la Phé au niveau sanguin ou à restaurer l’activité de la PAH au niveau hépatique. Les traitements actuellement disponibles sont en bleu. Les traitements en développement sont en vert. Phé : phénylalanine, PAH : Phénylalanine hydroxylase ; Phélimine : polymères captant la Phé ; PAL : phénylalanine ammonia-lyase.

Figure 4. Les différents traitements de la PCU. Cinq modalités thérapeutiques existent ou sont en développement. Elles consistent à diminuer les apports alimentaires en Phé, à dégrader la Phé au niveau digestif, à inhiber le passage de la Phé au niveau digestif et cérébral par l’utilisation d’acides aminés neutres, à dégrader la Phé au niveau sanguin ou à restaurer l’activité de la PAH au niveau hépatique. Les traitements actuellement disponibles sont en bleu. Les traitements en développement sont en vert. Phé : phénylalanine, PAH : Phénylalanine hydroxylase ; Phélimine : polymères captant la Phé ; PAL : phénylalanine ammonia-lyase.

L’objectif du traitement est de maintenir les taux de Phé dans des zones de contrôle métabolique en fonction de l’âge, afin de préserver un état nutritionnel, une croissance et un développement neurocognitif normaux au patient. Cinq modalités thérapeutiques permettent d’atteindre cet objectif ( Figure 3 ) :

Les complications de la PCU sont résumées dans le Tableau II . Durant l’enfance, lorsque le régime alimentaire ou le traitement sont bien suivis, l’évolution est habituellement favorable. Comme cette pathologie et son traitement sont susceptibles d’impacter les apports nutritionnels du patient, une surveillance nutritionnelle annuelle est indispensable quel que soit son âge et sa prise en charge [ 28 ]. Ultérieurement, l’évolution de la maladie dépendra étroitement de la sévérité de l’atteinte initiale de la PAH et de la qualité du suivi métabolique. Le devenir cognitif des patients dépend essentiellement de la qualité du contrôle métabolique au cours des 10 premières années de vie [ 13 ]. Un relâchement ultérieur du traitement génèrera surtout des anomalies des fonctions exécutives et des troubles du comportement : agressivité, troubles de la concentration, pertes de mémoire. Troubles de l’humeur et anxiété sont également fréquents [ 43 ]. Des atteintes neurologiques sévères ont cependant été décrites chez certains patients qui n’avaient plus observé leur régime (avec des taux de Phé plasmatique parfois supérieurs à 1 800 µmol/L [30 mg/dl]) : perte de la marche, épilepsie et parfois perte de la vision [ 27 ]. Ces patients peuvent néanmoins récupérer, le plus souvent totalement, après une remise à un suivi strict du régime alimentaire.

Des explorations neuroradiologiques en IRM (imagerie par résonnance magnétique) ont révélé des atteintes de la substance blanche, en particulier dans les zones périventriculaires postérieures [ 44 , 45 ]. Ces atteintes sont réversibles après un retour à un contrôle métabolique strict. Leur signification pathologique n’est pas établie car elles ont pu être mises en évidence chez des patients dont les taux étaient élevés mais qui, pourtant, n’avaient aucune symptomatologie neurologique. D’autres données peuvent faire craindre la survenue de maladies neurodégénératives tardives [ 46 ], mais elles n’ont pas encore été observées chez les patients les plus âgés (50 ans) et traités depuis la naissance. En fonction de l’ensemble de ces éléments, les recommandations internationales préconisent un contrôle métabolique « à vie » avec un niveau maximal de Phé plasmatique de 600 µmol/L.

Chez la femme atteinte de PCU, la grossesse représente un problème majeur. En effet, en l’absence de contrôle métabolique, l’augmentation de la concentration de Phé dans le sang de la mère a une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal. Une embryofœtopathie sévère comprenant une cardiopathie congénitale, une microcéphalie, un retard de croissance, plus ou moins associés à d’autres malformations peut être observée [ 29 ]. Les femmes PCU doivent être suivies et une contraception doit être proposée dès le début de leur vie sexuelle active. Tout désir de grossesse nécessite la mise en place d’un régime préconceptionnel [ 30 ]. L’arrêt de la contraception sera autorisé quand le niveau de Phé sanguin sera stabilisé entre 120 et 300 µmol/L. Le régime devra être suivi tout au long de la grossesse avec, pour but, un contrôle métabolique strict, en particulier pendant les deux premiers trimestres. Le plus souvent, l’absence de PCU chez le fœtus, dont le foie métabolise la Phé selon son degré de maturation, permettra de libérer le régime de la mère pendant le troisième trimestre. L’impossibilité d’augmenter l’apport en protéines à cette période de la grossesse doit, au contraire, faire suspecter une PCU fœtale [ 47 ]. Bien contrôlées, les femmes atteintes de PCU donneront naissance à des enfants normaux qu’elles pourront allaiter. Ces informations sur les risques encourus par le fœtus sont transmises et répétées aux jeunes femmes au cours de leur adolescence. Pourtant, il arrive encore que des femmes découvrent leur grossesse alors qu’elles ne sont pas contrôlées. Un régime doit alors être instauré en urgence. Mis en place avant la 6 ^e semaine de grossesse, le pronostic peut être bon. Plus le temps passé avec un taux élevé de Phé sera long, plus le risque de malformations fœtales sera important. Une évaluation des risques sera réalisée afin de donner à la mère les informations les plus justes pour leur permettre de décider du devenir de la grossesse.

La phénylcétonurie est une maladie métabolique qui se prête à de multiples modalités thérapeutiques. Sa physiopathologie est bien établie et le fait que le déficit enzymatique soit uniquement localisé au foie en fait un modèle de choix pour les thérapies génétiques (thérapie génique ou édition du génome) qui se développent actuellement. Ces nouvelles voies thérapeutiques devraient permettre aux patients sévèrement atteints, pour lesquels maintenir un régime strict à vie est très difficile, d’éviter les effets délétères d’un mauvais contrôle métabolique.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.