La liste des facteurs dont l'association avec la maladie d'Alzheimer a fait l'objet d'études est désormais très longue depuis les premiers travaux des années 1980-1990. Même si l'on peut aujourd'hui s'appuyer sur des résultats d'études de cohorte et de premières études randomisées, il est encore difficile d'identifier précisément le ou les facteurs pour lesquels il faut proposer une étude d'intervention. Des déceptions dans ce domaine ont déjà été rencontrées avec, par exemple, le cas des traitements hormonaux de la ménopause (THM). Les résultats des études d'observation, en faveur d'un rôle protecteur des THM (Leblanc et coll., 2001) sont en discordance avec ceux d'un grand essai randomisé, la WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study) (Shumaker et coll., 2003 et 2004) qui montre une augmentation du risque de démence avec un type de traitement initié chez des femmes âgées de plus de 65 ans.

La recherche de facteurs de risque modifiables est un des enjeux majeurs de la recherche épidémiologique étiologique dans la maladie d'Alzheimer. Elle est actuellement dominée par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires avec une montée en puissance des études sur la nutrition, une bonne part de ces facteurs pouvant se rattacher à des modes de vie. Toutefois, d'autres voies méritent d'être explorées, comme la place des antécédents médicaux ou les expositions à certains facteurs environnementaux.

La maladie d'Alzheimer est une maladie du sujet âgé mais on commence à s'intéresser de plus en plus, non pas aux caractéristiques des sujets dans les années précédant le diagnostic, mais plus globalement à la vie entière du sujet, en particulier la période « midlife », vers 40-50 ans (Fratiglioni et coll., 2004) (figure 16.1). Les facteurs pouvant conduire à des maladies chroniques à des âges avancés peuvent avoir leur origine à des périodes précoces de la vie et se cumuler tout au long de celle-ci (Whalley et coll., 2006). Ces facteurs peuvent aussi avoir des effets différents selon les périodes de la vie comme le suggèrent certains résultats sur l'hypertension artérielle.

Nous n'aborderons pas ici la place des facteurs génétiques traités par ailleurs, mais il faut savoir que de nombreuses études épidémiologiques prennent maintenant systématiquement en compte le phénotype de l'apolipoprotéine E, dont l'allèle ε4 est le seul facteur de risque retrouvé dans toutes les populations. Ce facteur est souvent pris en compte dans les modèles multivariés avec recherche d'éventuelles interactions.

Enfin seront présentées ici des études de cohorte où l'objectif principal est d'étudier les facteurs associés au risque de maladie d'Alzheimer et des travaux où sont examinés les facteurs associés au déclin des fonctions cognitives. Cette dernière approche est plus puissante que la précédente, le nombre de cas incidents de démences n'étant pas nécessairement suffisant pour pouvoir mettre en évidence des facteurs associés à des risques faibles. Même si elle est moins spécifique, les études des facteurs associés au déclin des fonctions cognitives apportent des informations rarement contradictoires avec les résultats des travaux sur les cas de maladie d'Alzheimer incidents. Dans la mesure où des revues de qualité ou des méta-analyses de la littérature ont été publiées récemment pour certains des facteurs étudiés, nous nous référerons à ces travaux sans reprendre le détail de l'ensemble des études.

Parmi les facteurs sociodémographiques, l'âge demeure le principal facteur de risque de maladie d'Alzheimer. D'autres facteurs sociodémographiques ont été identifiés, tels que le sexe, le niveau d'éducation, la qualité du réseau social et des activités, l'exercice physique et la consommation de tabac ou d'alcool.

Les données de prévalence rapportent dans la grande majorité des cas une plus grande fréquence de la démence chez les femmes. En effet, différents auteurs rapportent une prévalence plus élevée de la démence chez les femmes, quelle que soit la population d'origine (Jorm et coll., 1987 ; Rocca et coll., 1991 ; Bachman et coll., 1992 ; Corso et coll., 1992 ; Kiyohara et coll., 1994 ; Manubens et coll., 1995 ; Graves et coll., 1996 ; Woo et coll., 1998 ; Bowirrat et coll., 2002 ; Zhou et coll., 2006), alors que les études rapportant une prévalence identique dans les deux sexes sont plus rares (Pfeffer et coll., 1987 ; Skoog et coll., 1993 ; Liu et coll., 1995 ; Prencipe et coll., 1996 ; Yamada et coll., 1999 ; Hebert et coll., 2001).

Ce résultat peut être lié à différents facteurs. Une durée de la maladie plus longue chez les femmes est évoquée car les femmes atteintes de démence auraient d'après certains travaux une survie plus longue que les hommes déments. Ainsi, un suivi de plus de 500 cas incidents de maladie d'Alzheimer pendant plus de 5 ans rapporte une médiane de survie respectivement de 4,2 ans et 5,7 ans chez les hommes et les femmes (Larson et coll., 2004). Une plus grande fréquence de facteurs de risque de la maladie chez les femmes, comme, par exemple, des facteurs hormonaux, des facteurs génétiques ou socioculturels comme un bas niveau d'éducation a également été évoquée. Cependant, une analyse des données longitudinales de la cohorte Paquid, ayant pris en compte de façon simultanée le sexe et le niveau d'éducation retrouve une incidence de la maladie plus élevée chez les femmes qui n'est pas expliquée par la différence du niveau d'éducation entre les hommes et les femmes (Letenneur et coll., 1999).

Cette différence liée au genre n'est pas trouvée de manière unanime dans les études d'incidence avec certaines études qui retrouvent tantôt une incidence plus élevée chez les femmes, tantôt une incidence identique entre les deux sexes. Toutefois, deux méta-analyses (Gao et coll., 1998 ; Launer et coll., 1999) ont montré une incidence plus élevée chez les femmes.

Ce résultat est à moduler selon l'âge des sujets avec une incidence de la démence qui serait plus élevée chez les femmes très âgées mais pas chez les plus jeunes (Fratiglioni et coll., 1997 ; Jorm et Jolley, 1998). Ainsi dans l'étude Paquid, l'incidence de la démence comme de la maladie d'Alzheimer est plus élevée chez les hommes avant 80 ans et plus élevée chez les femmes à partir de 80 ans (tableau 16.I). Les hypothèses explicatives sont multiples même si un biais de survie sélective ne peut être écarté.

Un bas niveau d'éducation, évalué par le nombre d'années d'éducation formelle ou le plus haut niveau d'étude atteint, est souvent associé à un risque majoré de développer une maladie d'Alzheimer dans les études de cohorte (Sulkava et coll., 1985 ; Fratiglioni et coll., 1991 ; Korczyn, 1991 ; Hill et coll., 1993 ; Stern et coll., 1994) même si certaines études n'ont pas observé ce lien (O'Connor et coll., 1991 ; Beard et coll., 1992 ; Cobb et coll., 1995). Dans certains cas, on trouve une relation dose-effet, avec un risque de maladie d'Alzheimer d'autant plus élevé que le niveau d'éducation est bas (Ott et coll., 1995). Dans d'autres cas, comme le montrent les données françaises de l'étude Paquid, on trouve un risque accru pour les sujets n'ayant pas obtenu le certificat d'étude (Letenneur et coll., 2000). Ces résultats sont en accord avec l'hypothèse selon laquelle les sujets ayant un haut niveau d'étude ont une plus grande capacité de réserve cérébrale qui leur permettrait d'exprimer leur maladie différemment (Letenneur et coll., 1999). Ainsi, cette différence observée serait le témoin d'un biais de diagnostic, les patients avec un bas niveau d'étude étant ceux qui ont de moins bons résultats aux tests neuropsychologiques et qui sont plus facilement repérés et diagnostiqués dans les études. Les sujets ayant un haut niveau d'éducation semblent avoir de meilleures performances à certains tests, notamment ceux explorant les capacités exécutives (Le Carret et coll., 2003), et leurs capacités de réserve leur permettent d'utiliser par exemple plus de stratégies dans les fonctions de reconnaissance (Stern et coll., 1992 ; Mortimer et Graves, 1993 ; Satz et coll., 1993 ; Letenneur et coll., 2000). D'autres facteurs de risque évoqués dans la maladie d'Alzheimer seraient associés à cette capacité de réserve, comme un petit périmètre crânien, de moins bonnes performances intellectuelles, associées à une moindre activité intellectuelle au cours de la vie. En revanche, après le diagnostic de maladie d'Alzheimer, un niveau d'éducation élevé pourrait être associé à une vitesse de déclin des fonctions cognitives plus rapide (Scarmeas et coll., 2006).

Le niveau d'éducation est aussi un témoin du statut socioéconomique de la personne mais des études tendent à démontrer un effet de l'éducation indépendant de celui de la catégorie socio-professionnelle (Helmer et coll., 2001 ; Ravaglia et coll., 2002 ; Richards et coll., 2004) ou du niveau de revenus (Evans et coll., 1997 ; Karp et coll., 2004), même si quelques rares travaux ont évoqué l'association de certaines professions (manuelles, agricoles...) avec la survenue d'une maladie d'Alzheimer (Helmer et coll., 2001 ; Qiu et coll., 2003a).

Ce résultat concernant le niveau d'éducation n'est pas constamment retrouvé dans la littérature. Une analyse des données européennes Eurodem trouve une association entre un bas niveau d'éducation et un risque majoré de développer une maladie d'Alzheimer uniquement chez les femmes. Ce résultat pourrait s'expliquer par des facteurs de confusion associés au niveau d'éducation non pris en compte dans les études réalisées en population générale (Letenneur et coll., 2000). Une autre étude portant sur 143 paires de jumeaux ne montre pas d'association entre le niveau d'éducation et le risque de développer une démence ou une maladie d'Alzheimer. Ainsi, quand les facteurs génétiques et familiaux sont contrôlés, le risque n'est plus significatif (Gatz et coll., 2001).

On ne dispose pas encore d'analyses « vie entière » permettant de bien appréhender la place dans le vieillissement cérébral des inégalités sociales avec des marqueurs performants. Il semblerait que l'effet du niveau d'éducation se manifeste bien en amont du diagnostic de la maladie, avec chez le sujet normal un risque de conversion vers le stade MCI (Mild Cognitive Impairment) accru pour les sujets ayant un bas niveau d'éducation (Kryscio et coll., 2006).

Des travaux ont montré qu'un niveau socioéconomique élevé était associé à une diminution du risque de maladie d'Alzheimer (Stern et coll., 1994 ; Evans et coll., 1997 ; Letenneur et coll., 1999) mais ces travaux se limitaient à l'évaluation du niveau socioéconomique au moment de l'apparition de la maladie. Des travaux plus récents viennent de montrer que le niveau socioéconomique en début de vie influence le niveau des fonctions cognitives à un âge avancé mais pas le risque de maladie d'Alzheimer ni le déclin des fonctions cognitives (Wilson et coll., 2005).

Certains facteurs liés au mode de vie sont évoqués dont le tabagisme pour les facteurs de risque et la consommation modérée d'alcool, la pratique de l'exercice physique ou la richesse des relations ou activités sociales parmi les facteurs potentiellement protecteurs.

De nombreux travaux ont évoqué le rôle protecteur de la richesse du réseau social et des activités sociales sur le déclin des fonctions cognitives (Scarmeas et coll., 2001 ; Wilson et coll., 2002 ; Barnes et coll., 2004 ; Holtzman et coll., 2004). Une revue de 15 études longitudinales en Europe et aux États-Unis trouve un effet globalement favorable de la richesse des contacts sociaux et des activités, qu'elles soient intellectuelles ou non, sur le déclin des fonctions cognitives ou la survenue d'une démence, parfois d'une maladie d'Alzheimer (Fratiglioni et coll., 2004). Dans une population âgée, l'effet protecteur sur l'incidence du MCI n'était observé que pour des activités intellectuelles et cet effet était robuste et persistait même après exclusion des sujets développant une démence dans les deux premières années de suivi (Verghese et coll., 2006).

Le statut marital pouvant être un témoin de la richesse du réseau social, des travaux ont montré qu'il pourrait jouer un rôle protecteur dans la survenue de la maladie d'Alzheimer (Helmer et coll., 1999 ; Fratiglioni et coll., 2000).

D'autres études montrent que des activités de loisirs comme la lecture, le jeu, la danse, le jardinage, le bricolage, les voyages sont associées à un risque moindre de maladie d'Alzheimer ou d'autres démences (Fabrigoule et coll., 1995). En revanche, des activités moins stimulantes comme la télévision seraient associées à un risque accru d'altération cognitive (Wang et coll., 2006).

Cependant, on peut difficilement écarter l'hypothèse d'un arrêt de ces activités dans les stades pré-symptomatiques de la maladie conduisant à surestimer l'effet de ces facteurs. En effet, la plupart des travaux concernent des personnes âgées de plus de 65 ans, mais une étude récente a évalué l'effet du niveau d'activité sociale chez 2 513 hommes au cours de la période « midlife » et plus tard dans la vie, au cours de la période « late life ». Les auteurs rapportent que le niveau d'activité en « midlife » seul n'est pas associé au risque de démence, ce qui pourrait être en faveur d'un changement dans le comportement des sujets en phase pré-démentielle (Saczynski et coll., 2006).

Récemment, une étude a montré que la richesse du réseau social pouvait influencer la relation entre la sévérité des lésions anatomo-pathologiques (en particulier les neurofibrilles) et le niveau de fonctionnement cognitif (Bennett et coll., 2006).

Il demeure difficile de conceptualiser et de quantifier les activités sociales et le réseau social dans les études épidémiologiques, car au-delà de l'existence même de ces activités, il semble évident que la satisfaction qui leur est liée soit importante à prendre en compte.

Des études longitudinales récentes réalisées auprès de sujets âgés de 65 ans et plus, en population générale, ont rapporté une association inverse entre la pratique régulière et soutenue d'une activité physique et la survenue d'un déclin cognitif (Yaffe et coll., 2001 ; Lytle et coll., 2004 ; Van Gelder et coll., 2004 ; Weuve et coll., 2004) ou d'une démence, en particulier de type Alzheimer (Verghese et coll., 2003 ; Abbott et coll., 2004 ; Podewils et coll., 2005 ; Larson et coll., 2006) (tableaux 16.II et 16.III). Ces études sont nombreuses et présentent des qualités méthodologiques certaines (puissance de l'étude, durée de suivi souvent longue, caractère longitudinal de l'analyse).

En revanche, les études d'intervention sont peu nombreuses (Teri et coll., 2003) et peu d'entre elles ont choisi un critère de jugement cognitif pour étudier l'efficacité d'une activité physique standardisée, et même s'il existe une méta-analyse en faveur de l'activité physique (Heyn et coll., 2004), il est nécessaire de mettre en place de grandes études interventionnelles pour démontrer réellement cet effet.

Les premiers résultats évoquant le rôle protecteur du tabac (Graves et coll., 1991 ; Lee, 1994 ; Van Duijn et coll., 1994) sont certainement liés au biais de survie sélective (Riggs et coll., 1993 ; Doll et coll., 1994) car ils n'ont pas été confirmés par la suite. En effet, l'analyse de données longitudinales montre plutôt un risque accru chez les fumeurs de développer une démence ou une maladie d'Alzheimer (Hebert et coll., 1992 ; Brenner et coll., 1993 ; Prince et coll., 1994 ; Yoshitake et coll., 1995 ; Launer et coll., 1999 ; Merchant et coll., 1999 ; Cervilla et coll., 2000). Un auteur a même trouvé une relation dose-effet entre l'exposition tabagique et le risque de maladie d'Alzheimer (Juan et coll., 2004), alors que d'autres ne trouvaient cette association que chez les sujets non porteurs de l'allèle ApoE4 (Ott et coll., 1998). Les études portant sur le déclin des fonctions cognitives chez les sujets normaux sont plus rares (Evans et coll., 1993 ; Launer et coll., 1996 ; Galanis et coll., 1997) et reposent sur des échantillons de petite taille. Une seule étude de grande envergure ayant suivi 9 209 sujets pendant 2,3 ans rapporte que l'exposition tabagique cumulée, mesurée par le nombre de paquets-années, accélère le déclin cognitif chez les non déments avec une relation dose-effet (Ott et coll., 2004).

C'est à partir des travaux de l'étude Paquid sur le caractère protecteur d'une consommation modérée de vin (Lemeshow et coll., 1998) que se sont développés de multiples travaux qui, globalement, montrent un effet plutôt protecteur d'une consommation modérée d'alcool, et pas spécifiquement de vin, dans le risque de maladie d'Alzheimer (Letenneur et coll., 2004). Parmi les explications avancées, cette consommation modérée serait associée à un mode de vie protecteur des consommateurs modérés, à une diminution du risque cardiovasculaire, à une action directe de l'alcool sur le métabolisme de l'acétylcholine ou, plus spécifiquement pour le vin, à un rôle protecteur des composés flavonoïdes (Savaskan et coll., 2003).

Si l'association entre facteurs vasculaires et démence de type vasculaire – dont un des facteurs de risque est l'hypertension artérielle – est prouvée, celle qui existerait entre facteurs vasculaires et maladie d'Alzheimer est en revanche moins claire. Alors que dans les années 1980, les critères permettant de porter un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable excluaient toute pathologie vasculaire, la place des facteurs vasculaires est aujourd'hui davantage mise en avant (Luchsinger et Mayeux, 2004a) et prise en compte tout au long de la vie. Les études qui disposent de ce type de données correspondent à la poursuite de suivi des grandes cohortes mises en place dans les années 1970-1980 pour étudier l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires comme l'étude de Framingham.

L'existence d'une relation entre hypertension artérielle (HTA) et lésions neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer (atrophie cérébrale, plaques séniles et dégénérescence neurofibrillaire ou DNF) a été décrite avec une approche prospective dans la cohorte HAAS (Honolulu-Asia Aging Study) (Petrovitch et coll., 2000). Cette étude montre qu'une augmentation de la pression artérielle systolique (PAS≥160 mmHg) en milieu de vie est associée à un plus faible poids cérébral et à davantage de plaques séniles dans le néocortex et l'hippocampe. Une augmentation de la pression artérielle diastolique (PAD≥95 mmHg) est associée à un plus grand nombre de DNF dans l'hippocampe. Ces résultats sont en accord avec une bonne part de la littérature qui montre une association entre pression artérielle élevée et démence incidente ou déclin des fonctions cognitives (Tzourio et coll., 1999). La revue de Qiu et coll. (2005) analyse la littérature en fonction de l'âge auquel la pression artérielle est mesurée et de l'intervalle entre cette mesure et l'évaluation du statut cognitif. Cette revue, très complète sur pression artérielle et traitements anti-hypertenseurs, s'appuie sur les données d'études longitudinales en population et montre que selon la période de la vie considérée, les effets ne sont pas les mêmes. Pratiquement toutes les études rapportent une association entre une pression artérielle élevée mesurée 20 à 30 ans avant l'évaluation cognitive et soit un déclin des fonctions cognitives (7/7 études), soit la survenue d'une démence (4/5 études). Le risque est plus élevé en absence de traitement de l'hypertension. Pour les études où la pression artérielle est estimée en période plus tardive de la vie, les résultats sont contradictoires si l'on s'intéresse au déclin des fonctions cognitives, avec soit une augmentation du risque, soit une courbe en U, soit l'absence d'association. La majorité des études sur les démences ne trouve pas d'association, et un bas niveau de pression artérielle serait même prédicteur de démence après 80 ans (Verghese et coll., 2003). Une étude chez des sujets de plus de 75 ans a porté sur la pression pulsée (PP=différentiel entre PAS et PAD) (Qiu et coll., 2003b) et montre une augmentation du risque de démence et de maladie d'Alzheimer dans le tertile supérieur de la population, mais aussi chez les sujets ayant les valeurs les plus basses par rapport au tertile médian. Des mécanismes différents pourraient expliquer cette courbe en U : rigidification artérielle et athérosclérose pour les PP élevées, diminution de la perfusion cérébrale pour les PP basses. Dans la même cohorte (Qiu et coll., 2004), est décrite une diminution de la pression artérielle dans les 3 ans précédant le diagnostic de démence.

Tant les études d'observation que les données issues d'essais randomisés ne permettent pas de démontrer un effet protecteur des thérapeutiques anti-hypertensives vis-à-vis de la démence et du déclin cognitif post-AVC. Le premier essai randomisé avec un anti-hypertenseur (nitrendipine), l'étude Syst-Eur (Forette et coll., 1998), avait montré une diminution de l'incidence des démences chez des sujets âgés avec HTA systolique isolée. Chez des sujets âgés de l'étude Progress (Tzourio et coll., 2003) avec des antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire, une réduction significative du risque de déclin cognitif – mais pas de démence – est rapportée chez les sujets traités (perindopril ou indapamide). Dans l'étude Scope (Lithell et coll., 2003) qui propose un traitement par candesartan chez des sujets âgés avec une HTA modérée, on n'observe pas d'effet significatif sur le score MMSE ou son évolution.

Au total, les relations entre pression artérielle et démence sont complexes ; de nombreux mécanismes d'action ont été proposés pour expliquer les résultats contradictoires. Les résultats des études randomisées avec des protocoles dont l'objectif principal n'était pas d'étudier l'effet sur la démence ou le déclin cognitif sont encore trop limités. Le bénéfice d'un traitement anti-hypertenseur est indéniable pour les maladies cardiovasculaires et les AVC mais pour la cognition il pourrait dépendre de l'âge du sujet, du type de traitement et de nouvelles études d'interventions sont nécessaires, en particulier après 80 ans.

Si la description de la plupart des complications liées au diabète est ancienne, de plus en plus de travaux, relativement récents, évoquent l'association possible entre le diabète et la survenue d'une altération des fonctions cognitives et/ou d'une maladie d'Alzheimer (Boyle et coll., 2001).

Différents mécanismes seraient impliqués avec un effet direct de la vasculopathie diabétique ou un effet indirect favorisant les lésions neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer. Ainsi, les produits de la dégradation glucidique seraient impliqués dans la pathogénèse de la maladie d'Alzheimer (Smith et coll., 1996a et b ; Sasaki et coll., 1998). Le rôle de l'enzyme de dégradation de l'insuline au niveau cérébral dans la régulation du métabolisme de la protéine bêta-amyloïde est possible et des travaux montrent une interaction avec l'ApoE4 (Selkoe et coll., 2000 ; Bian et coll., 2004).

Une revue récente de la littérature a identifié 14 études longitudinales explorant l'association entre diabète et démence (Biessels et coll., 2006). L'auteur retrouve une association positive pour le risque de développer une pathologie démentielle (7/10 études), une maladie d'Alzheimer (8/13 études) et une démence vasculaire (6/9 études). Certains de ces travaux sont présentés dans le tableau 16.IV.

D'autres travaux longitudinaux montrent un effet du diabète sur le déclin des fonctions cognitives chez des sujets normaux. Certains de ces travaux sont présentés dans le tableau 16.V.

D'autres syndromes que le diabète pourraient jouer un rôle et une étude longitudinale rapporte une association entre un hyperinsulinisme et un déclin des fonctions mnésiques. Dans cette étude, le risque de maladie d'Alzheimer doublerait chez les sujets présentant un hyperinsulinisme et le risque serait plus élevé chez les sujets non diabétiques (Luchsinger et coll., 2004a). Des travaux récents rapportent un risque majoré de maladie d'Alzheimer chez les sujets âgés de 69 à 78 ans présentant un syndrome métabolique, qui reste significatif même après exclusion des sujets diabétiques (Vanhanen et coll., 2006).

Enfin, dans une population de 506 sujets âgés de 60 à 90 ans, il a été trouvé une association entre l'existence d'un diabète et l'atrophie hippocampique à l'IRM cérébrale et entre la résistance à l'insuline et l'atrophie amygdalienne. Ces résultats étaient indépendants de l'atteinte vasculaire et suggèrent un effet du diabète non seulement sur le risque de démence vasculaire mais aussi sur le risque spécifique de maladie d'Alzheimer (Den Heijer et coll., 2003).

Le cholestérol est un composant important du cerveau et de nombreux travaux soutiennent l'hypothèse de son rôle dans la formation des plaques amyloïdes (Sambamurti et coll., 2004). Les études sur les niveaux de cholestérol, le déclin des fonctions cognitives et les démences sont très contradictoires (Shobab et coll., 2005). De nombreux facteurs expliquent cette hétérogénéité : la période de la vie, le nombre de dosages, la nutrition, les traitements et la susceptibilité génétique (ApoE, récepteurs VLDL1 , LRP2 ). Comme pour l'HTA, ce serait plutôt les niveaux élevés de cholestérol en milieu de vie qui seraient le plus associés à une augmentation du risque de maladie d'Alzheimer.

Les espoirs soulevés par les premiers résultats d'études cas-témoins montrant une diminution du risque de maladie d'Alzheimer chez les sujets traités par statines ont été rapidement déçus par ceux de trois grandes études longitudinales qui n'ont pas confirmé ce résultat (Li et coll., 2004 ; Rea et coll., 2005 ; Zandi et coll., 2005). Les résultats de 3 études randomisées avec différentes statines contre placebo (HPS Collaborative Group, 2002 ; Shepherd et coll., 2002 ; Sparks et coll., 2005) sont négatifs. Mais l'évaluation cognitive n'était pas l'objectif principal de ces trois essais qui n'avaient pas une puissance statistique suffisante pour montrer un effet modéré. De nouvelles études d'intervention sont nécessaires.

La prise en compte simultanée des différents facteurs de risque vasculaires est indispensable à la fois pour quantifier leur rôle respectif mais aussi essayer de construire, comme dans les maladies cardiovasculaires, des scores de facteurs de risque. Dans une étude finlandaise (étude CAIDE ou Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia) avec cholestérol et PA mesurés en milieu de vie (Kivipelto et coll., 2001), les risques de démence associés à l'ApoE4, au cholestérol total (>6,5 mmol/l), à la PAS (>160 mmHg), à la PAD (>95 mmHg) ou aux antécédents d'infarctus du myocarde apparaissent indépendants et sont du même ordre de grandeur avec des odds ratio entre 2 et 2,8. Seules deux publications portent sur la construction de scores de facteurs de risque. La même équipe finlandaise (Kivipelto et coll., 2006) vient de proposer un score de prédiction à 20 ans à partir d'un ensemble de facteurs recueillis en milieu de vie. Le score comprend l'âge, le niveau d'éducation, l'hypertension, l'hypercholestérolémie et l'obésité mais n'a pas retenu l'activité physique ni l'ApoE4. Les qualités prédictives de ce score sont correctes, avec une sensibilité de 77 % et une spécificité de 63 %. La construction de ce type de score est complexe (Mitnitski et coll., 2006) car il est difficile d'intégrer l'évolution de ces différents facteurs avec l'âge sachant que leur évolution joue aussi certainement un rôle dans le risque. De plus, la liste des facteurs à inclure est certainement très longue.

Les questions soulevées dans le domaine de la nutrition sont également nombreuses et auraient pu, pour une part, être traitées dans le cadre des facteurs de risque vasculaires. Le vieillissement est associé à une réduction des apports tant en micro- qu'en macro-nutriments mais aussi à des modifications dans l'absorption et le métabolisme des nutriments. Le déclin des fonctions cognitives peut entraîner des changements dans les comportements alimentaires et, de ce fait, être à l'origine de déficiences nutritionnelles. Les études longitudinales sont les plus adaptées pour rechercher les associations. Elles doivent être suffisamment longues pour s'assurer que le comportement alimentaire a bien précédé le déclin cognitif et non l'inverse. Dans les travaux sur la nutrition résumés ici (Luchsinger et Mayeux, 2004b ; Del Parigi et coll., 2006 ; Gillette Guyonnet et coll., 2007), trois approches sont possibles selon que l'on s'intéressera aux :

• apports alimentaires avec évaluation des apports en micro- et macro-nutriments (questionnaire ou enquête alimentaire) ;

• statut biologique pour certains composés : vitamines, acides gras ;

• suppléments alimentaires.

L'éventuelle relation entre le poids et le risque de maladie d'Alzheimer a été analysée grâce à plusieurs études récentes (tableau 16.VI). Barrett-Connor et ses collaborateurs (1996) ont été les premiers à évoquer que la perte de poids pouvait précéder le diagnostic de la maladie. En effet, ces auteurs ont suivi durant 20 ans 134 hommes et 165 femmes âgés vivant au domicile. Ils ont évalué leur poids à l'inclusion en 1972-1974, en 1984-1987 et en 1990-1993. Près de 50 % des sujets qui avaient développé une maladie d'Alzheimer avaient perdu en moyenne 5 kg depuis la visite initiale alors que seulement 25 % des sujets sans altération cognitive avaient perdu du poids.

Suite à ce travail, d'autres auteurs se sont intéressés aux relations entre l'indice de masse corporelle (IMC) et le risque de démence (Gustafson et coll., 2003 ; Nourhashémi et coll., 2003 ; Buchman et coll., 2005 ; Kivipelto et coll., 2005 ; Stewart et coll., 2005 ; Whitmer et coll., 2005). Pour la majorité de ces auteurs, la perte de poids peut représenter un signe précoce de la maladie et peut survenir bien avant le diagnostic (Barrett-Connor et coll., 1996 ; Nourhashémi et coll., 2003 ; Stewart et coll., 2005) ; d'autres considèrent qu'un IMC bas est un facteur de risque de maladie d'Alzheimer (Buchman et coll., 2005). Des travaux plus récents soulignent au contraire la relation positive entre l'obésité et le risque de survenue d'une démence ; ces données suggèrent l'implication des facteurs vasculaires dans l'apparition de la démence et de la maladie d'Alzheimer en particulier (Gustafson et coll., 2003 ; Kivipelto et coll., 2005 ; Whitmer et coll., 2005 ; Gustafson 2006 ; Hayden et coll., 2006). À ce propos, une étude longitudinale réalisée chez 290 femmes vivant en Suède montre une association entre un IMC élevé et l'atrophie temporale mesurée au scanner (Gustafson et coll., 2004).

Ainsi, il semble que les deux extrêmes (IMC bas et IMC élevé) soient tous deux associés au risque de démence et de maladie d'Alzheimer. Les hypothèses explicatives sont différentes et dépendent en partie de l'âge au moment duquel les mesures ont été réalisées (Luchsinger et coll., 2007a).

L'association entre une carence en vitamine B12, en vitamine B6 ou en folates et le risque de maladie d'Alzheimer incidente reste incertaine. Le tableau 16.VII résume ces discordances. Des études chez l'animal suggèrent que le déficit en folates peut être à l'origine d'une amyloïdogénèse (Kruman et coll., 2002). Par ailleurs, la consommation de folates et d'autres vitamines du groupe B sont des déterminants du taux d'homocystéine. L'homocystéine est un acide aminé soufré impliqué dans le métabolisme de la méthionine et de la cystéine. Il existe une relation inverse entre les taux d'homocystéine et les apports alimentaires ainsi que les taux plasmatiques des vitamines B6, B12 et des folates. L'hyperhomocystéinémie est un facteur de risque vasculaire aussi bien au niveau des artères coronaires et des artères cérébrales que des vaisseaux périphériques. Ces résultats posent la question d'une prévention du déclin cognitif par une diminution de l'homocystéinémie. À ce jour, deux études randomisées contrôlées ont été publiées. Il s'agit dans les 2 cas, d'études menées aux Pays-Bas. Durga et ses collaborateurs (2006) rapportent l'effet de la prise de 800 µg par jour de folates (versus placebo) sur les fonctions cognitives de 880 sujets âgés de 50 à 70 ans ayant un taux d'homocystéine sérique supérieur à 13 µmol/l. Cet essai d'une durée de 3 ans révèle une efficacité significative de l'apport en folates sur la mémoire. Les taux d'homocystéine initialement élevés diminuent avec l'apport en folates (Durga et coll., 2006). Le deuxième essai d'une durée de 24 semaines concerne 195 sujets âgés de plus de 70 ans ayant un déficit en B12 (Eussen et coll., 2006). L'apport de B12 (1 000 µg par jour) ou de l'association de B12 et de folates (respectivement 1 000 µg et 400 µg par jour) n'a aucune efficacité sur les fonctions cognitives par comparaison au placebo. Actuellement, une étude financée par le National Institute of Aging (NIA) vise à déterminer si la baisse du taux d'homocystéine a un impact sur l'évolution de l'atteinte cognitive dans la maladie d'Alzheimer (étude Vital : VITamins to Slow Alzeimer's disease ; homocysteine Study).

Le cerveau est particulièrement sensible au stress oxydant en raison de sa composition en acides gras poly-insaturés (AGPI) à longues chaînes très sensibles à la peroxydation lipidique (en particulier les AGPI ω3). Dans la maladie d'Alzheimer, la protéine β-amyloïde peut conduire directement à une augmentation de la production de radicaux libres et une augmentation de la lipoperoxydation a été observée (Floyd et Hensley, 2002). Plusieurs études épidémiologiques de cohorte (Paquid : Commenges et coll., 2000 ; Helmer et coll., 2003 ; EVA : Berr et coll., 2000 et 2004 ; Akbaraly et coll., 2007 ; Rotterdam Study : Engelhart et coll., 2002a et b ; Chicago Health and Aging Study : Morris et coll., 2002) ont montré une relation entre apport en antioxydants et moindre risque de démence ou de déclin cognitif mais avec des discordances. Les résultats sont néanmoins en faveur d'un rôle possible de la vitamine E plus que de la vitamine C, mais aussi des caroténoïdes et du sélénium. Les études d'observation sur les suppléments en vitamines A, E ou C ou en oligoéléments (zinc, sélénium) sont beaucoup plus contradictoires et comportent des biais importants d'indication et de sélection des populations. Les résultats des essais randomisés chez le sujet âgé sain ou avec une maladie d'Alzheimer ou un MCI ne sont pas encore suffisamment convaincants pour préconiser la prise d'antioxydants en prévention du vieillissement cérébral. L'étude de Sano et coll. (1997) montrant un effet bénéfique de la vitamine E sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer n'a pas été confirmée dans une autre population de maladie d'Alzheimer (Onofrj et coll., 2002). La prise de fortes doses de vitamine E (2 000 UI) n'a eu aucun effet sur la conversion vers la démence après 3 ans de suivi de sujets MCI (Petersen et coll., 2005). L'association de vitamines E, C et β-carotène avec zinc et cuivre n'a eu aucun effet sur le niveau cognitif final des sujets de l'étude Areds sur la dégénérescence liée à l'âge (Yaffe et coll., 2004). Enfin, deux essais avec le Gingko Biloba qui a des propriétés antioxydantes n'ont montré que des effets modestes (LeBars et coll., 1997) ou nuls (van Dongen et coll., 2003) sur l'évolution de la démence. Nous attendons les résultats de deux études de prévention, étude Guidage en France et Gem aux États-Unis (DeKosky et coll., 2006 ; Vellas et coll., 2006).

Les acides gras poly-insaturés (AGPI) se composent de deux grandes familles, les oméga 3 (ω3) et les oméga 6 (ω6). Les poissons gras sont très riches en AGPI oméga 3, constituant lipidique majeur de la membrane des neurones. Outre leur rôle dans la composition et la fluidité des membranes neuronales (Yehuda et coll., 1999), plusieurs mécanismes pourraient expliquer les effets des AGPI au niveau cérébral. Les AGPI oméga 3 et oméga 6 ont des effets opposés sur le plan cardiovasculaire. Les oméga 3 diminuent le risque d'arythmie cardiaque (Kris-Etherton et coll., 2002), ce qui expliquerait leur effet positif contre le risque de décès coronarien (Kris-Etherton, 1999), et ils ont des effets anti-thrombotiques et anti-athérosclérose (Kris-Etherton et coll., 2002). Inversement, les AGPI oméga 6 ont des effets vasoconstricteurs et pro-thrombotiques (Muskiet et coll., 2004).

L'effet protecteur de la consommation de poisson sur le risque de démence est décrit chez des sujets âgés dans la Rotterdam Study (Kalmijn et coll., 1997 ; Engelhart et coll., 2002b), dans l'étude Paquid (Barberger-Gateau et coll., 2002) et dans l'étude Chap (Morris et coll., 2003 et 2005). Une autre étude Hollandaise, la Doetinchem Study, a rapporté un effet protecteur sur le déclin cognitif chez des adultes d'âge moyen, à la fois de la consommation de poisson et d'AGPI oméga 3 à longues chaînes (EPA ou acide eicosapentaénoïque, et DHA ou acide docosahexaénoïque) (Kalmijn et coll., 2004). Dans l'étude EVA avec des dosages d'acides gras dans les membranes des globules rouges (Heude et coll., 2003), le risque de déclin des fonctions cognitives est plus élevé chez les sujets ayant des taux élevés d'AGPI oméga 6 et, à l'inverse il diminue pour les sujets avec les taux les plus hauts d'AGPI oméga 3. L'étude américaine Whicap (Washington Heights Inwood Columbia Aging Project) n'a pas trouvé de relation entre consommation d'AGPI et risque de maladie d'Alzheimer, mais elle a mis en évidence un effet délétère de l'apport énergétique total et de la quantité de lipides ingérés chez les sujets porteurs de l'allèle ɛ4 du gène de l'apolipoprotéine E (Luchsinger et coll., 2002). Cette dernière étude soulève le problème des interactions complexes entre l'apport nutritionnel et les caractéristiques génétiques, en particulier pour les gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et leur transport.

L'analyse épidémiologique des relations entre consommation de nutriments et déclin cognitif est complexe et il est très peu probable qu'un seul composé joue un rôle majeur. Beaucoup de questions sont encore à élucider dans ce domaine. La notion de profil alimentaire est à développer dans le cadre de travaux sur le vieillissement. L'intérêt pour le régime méditerranéen vient de travaux convergents montrant une diminution du risque de maladies cardiovasculaires et de la mortalité avec une alimentation favorisant des apports élevés en légumes, fruits et céréales, en graisses insaturées (huile d'olive) et modérément élevés en poisson, des apports moyens en produits laitiers et faibles en viandes et volailles, et enfin une consommation modérée de vin. Une publication dans une population New-Yorkaise (Scarmeas et coll., 2006) montre que chez des individus ayant un régime proche du régime méditerranéen, le risque de maladie d'Alzheimer est significativement diminué. Cette observation est en accord avec une part des résultats obtenus pour les micro- ou macro-nutriments et souligne la nécessité de considérer les interactions entre ces différents composés.

Différents facteurs médicaux ont été étudiés afin de déterminer s'ils pouvaient être considérés comme des facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer.

La dépression est associée à une augmentation du risque de maladie d'Alzheimer même s'il est difficile de préciser si elle représente un véritable facteur de risque ou un prodrome de la maladie. Les symptômes dépressifs sont en effet extrêmement fréquents dans la maladie d'Alzheimer et en particulier dans les stades débutants. Les suivis de cohortes révèlent des résultats discordants. Certaines de ces études montrent une augmentation significative du risque de la maladie d'Alzheimer chez les sujets aux antécédents de dépression (Buntinx et coll., 1996 ; Devanand et coll., 1996 ; Berger et coll., 1999 ; Geerlings et coll., 2000 ; Wilson et coll., 2002 ; Fuhrer et coll., 2003 ; Kessing et coll., 2003 ; Zubenko et coll., 2003 ; Modrego et Ferrandez, 2004 ; Dal Forno et coll., 2005 ; Gatz et coll., 2005) et d'autres ne trouvent aucune relation (Chen et coll., 1999 ; Palsson et coll., 1999 ; Li et coll., 2001 ; Lindsay et coll., 2002 ; Steffens et coll., 2004 ; Andersen et coll., 2005). Ces discordances peuvent être expliquées en partie par la variabilité des outils de dépistage de la dépression. Une revue de la littérature et une méta-analyse récente réalisée par Ownby et ses collaborateurs (2006) suggèrent que la dépression pourrait être un facteur de risque indépendant de la maladie d'Alzheimer (OR=1,90 ; (IC 95 % [1,55-2,33]). Si cela se confirmait, la dépression pourrait être considérée comme un des facteurs de risque modifiables de la maladie d'Alzheimer.

Plusieurs équipes ont mis en évidence une association positive entre la fibrillation auriculaire et l'altération des fonctions cognitives (Farina et coll., 1997 ; Kilander et coll., 1998 ; Sabatini et coll., 2000) mais aussi la maladie d'Alzheimer (Ott et coll., 1997 ; de la Torre et coll., 2006). Pour certains, l'arythmie par fibrillation auriculaire est un déterminant indépendant d'altération des fonctions cognitives (Farina et coll., 1997 ; Sabatini et coll., 2000). Il est intéressant de souligner que ces résultats persistent même après l'exclusion des patients présentant des lésions cérébrovasculaires. Il est donc probable que le mécanisme thrombo-embolique ne soit pas la seule explication à l'atteinte cognitive (Polidori et coll., 2001). Le suivi longitudinal moyen de 3 à 4 ans d'une cohorte de 180 sujets atteints de MCI et d'un groupe de 431 sujets témoins montre une relation significative entre la fibrillation auriculaire et l'évolution vers la démence chez les sujets MCI (HR=4,63 ; IC 95 % [1,72-12,46]). Cette relation n'est pas significative dans le groupe des personnes âgées saines (Forti et coll., 2006). Certains travaux ont également montré une association entre altération cognitive et insuffisance cardiaque (Schall et coll., 1989 ; Bornstein et coll., 1995 ; Acanfora et coll., 1996 ; Zuccala et coll., 1997 ; Cacciatore et coll., 1998). Une étude longitudinale de 9 ans en Suède a permis le suivi d'une cohorte de 1 301 sujets âgés de plus de 75 ans indemnes de démence. Dans ce travail, l'insuffisance cardiaque est non seulement associée à la démence (HR=1,84 ; IC 95 % [1,35-2,51]) mais aussi à la maladie d'Alzheimer (HR=1,80 ; IC 95% [1,25-2,61]) (Qiu et coll., 2006). D'autres auteurs rapportent également une telle association (de la Torre, 2006 ; Polidori et coll., 2006).

Certains travaux montrent une association significative entre l'insuffisance coronarienne et l'altération cognitive (Aronson et coll., 1990 ; Breteler et coll., 1994) mais tous ne sont pas concordants (Petrovitch et coll., 1998 ; Bursi et coll., 2006). Un travail autopsique récent a permis d'analyser cette relation chez 99 sujets d'âge moyen de 87 ans au moment du décès. Les auteurs observent une relation significative entre la densité des lésions neuropathologiques cérébrales de la maladie d'Alzheimer et l'importance de l'atteinte coronarienne, d'autant plus prononcée que le sujet est porteur d'au moins un allèle de l'APOE4 (Beeri et coll., 2006).

Pour expliquer l'association de ces différentes cardiopathies avec la maladie d'Alzheimer, diverses hypothèses ont été évoquées, parmi lesquelles la plus importante est l'hypoperfusion cérébrale chronique.

L'impact de l'anémie en tant que facteur de risque potentiel de démence reste débattu (Broe et coll., 1990 ; Kokmen et coll., 1990 ; Milward et coll., 1999 ; Beard et coll., 1997). Les études longitudinales sont rares. Atti et ses collaborateurs (2006) rapportent une relation positive entre l'anémie et le risque de démence dans une population de 1 377 sujets de plus de 75 ans. Un travail prospectif récent réalisé chez 1 744 sujets de plus de 71 ans vivant à domicile va dans le même sens. En effet, les sujets anémiques sont plus à risque d'altération cognitive (mesurée par le test de Pfeiffer) durant le suivi de 4 ans (p=0,0001) (Denny et coll., 2006).

La relation entre la survenue d'un traumatisme crânien et la maladie d'Alzheimer a été analysée dans de nombreuses études en grande majorité de type cas-témoins (Mortimer et coll., 1985 ; Amaducci et coll., 1986 ; Chandra et coll., 1987 ; Chandra et coll., 1989 ; Broe et coll., 1990 ; Graves et coll., 1990 ; Mortimer et coll., 1991 ; Li et coll., 1992 ; Van Duijn et coll., 1992 ; Fratiglioni et coll., 1993 ; Forster et coll., 1995 ; Mayeux et coll., 1995 ; O'Meara et coll., 1997 ; Tsolaki et coll., 1997 ; Guo et coll., 2000). Les études de cohortes sont résumées dans le tableau 16.VIII. Une méta-analyse publiée en 2003 (Fleminger et coll., 2003) et une étude prospective analysant les données médicales des vétérans de la 2^e guerre mondiale (Plassman et coll., 2000) soutiennent l'hypothèse que les traumatismes crâniens peuvent avoir un impact significatif dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Sur le plan anatomo-pathologique, des lésions similaires à la maladie d'Alzheimer ont été décrites chez les ex-boxeurs qui ont souffert de micro-traumatismes à répétition. L'analyse des résultats est difficile car il n'y a pas de méthode standardisée pour évaluer la sévérité du traumatisme. Il en est de même pour l'intervalle de temps entre le traumatisme et le début de la maladie.

La relation éventuelle de la maladie d'Alzheimer avec divers agents infectieux a souvent été discutée mais aucune donnée fiable ne permet à ce jour d'apporter une réponse formelle. La presque totalité des travaux correspond à des études cas-témoins. La grande majorité ne montre pas d'association entre cette affection neurodégénérative et les virus HSV1 (Herpes Simplex Virus type 1) (Jamieson et coll., 1992 ; Beffert et coll., 1998 ; Hemling et coll., 2003 ; Wozniak, 2005), HSV2 (Herpes Simplex Virus type 2) (Lin et coll., 2002), HHV6 (Herpes Human Virus 6) (Hemling et coll., 2003), VZV (virus de la varicelle et du zona) (Hemling et coll., 2003), CMV (cytomégalovirus) (Lin et coll., 2002) ou encore le Chlamydiae pneumoniae (Nochlin et coll., 1999 ; Gieffers et coll., 2000 ; Ring et Lyons, 2000 ; Gerard et coll., 2005). Mais ces résultats ne sont pas partagés par tous (Ball et coll., 2001 ; Lin et coll., 2002). Certains auteurs soulignent la présence de ces agents infectieux préférentiellement chez les sujets porteurs d'au moins un allèle ApoE4 (Itabashi et coll., 1997 ; Itzhaki et coll., 1997 ; Balin et coll., 1998 ; Shipley et coll., 2005 ; Itzhaki et coll., 2006).

Il semble exister une association entre la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'atteinte de certaines des fonctions cognitives, en particulier la mémoire immédiate et l'attention (Stuss et coll., 1997), la mémoire verbale (Incalzi et coll., 1993 ; Incalzi et coll., 1997), mais il s'agit d'études cas-témoins pour la très grande majorité ne permettant aucune conclusion fiable et définitive. Certains travaux, cas-témoins pour la plupart, ont étudié les possibles associations entre l'apnée du sommeil et la maladie d'Alzheimer avec des résultats discordants (Foley et coll., 2003 ; Dyken et coll., 2004). Il est à noter que Kadotani et ses collaborateurs (2001) rapportent une association significative entre apnée du sommeil de l'adulte et l'allèle e4 de l'ApoE dans la population générale.

De nombreux travaux ont également recherché des associations entre d'autres facteurs (expositions à certains agents physiques et chimiques, traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, anti-inflammmatoires non stéroïdiens) et les maladies neuro dégénératives.

Dans cette analyse de la littérature, on distingue les études sur les expositions environnementales dans un cadre professionnel des études sur d'autres expositions environnementales qui ne sont pas mesurées dans un cadre professionnel.

À partir de données de neurotoxicité en lien avec des expositions à diverses substances, on suspecte des relations entre différents domaines d'activité professionnelle et les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique ou SLA). Toutefois, la littérature n'apporte que relativement peu d'informations sur les relations entre expositions professionnelles et risque de maladie d'Alzheimer. Alors que dans l'étude Paquid (Helmer et coll., 2001), aucune association entre profession principale et risque de démence ou de maladie d'Alzheimer n'est décrite, une augmentation du risque de démence chez les sujets des plus basses catégories professionnelles a été rapportée dans une population New-Yorkaise (Stern et coll., 1999). Plus spécifiquement, une association a été rapportée entre travail manuel dans le cadre d'activités de production et maladie d'Alzheimer dans une population suédoise (Qiu et coll., 2003a).

Ce type d'études est très dépendant du mode de classification des professions et l'interprétation en termes d'exposition est délicate. Ainsi, une profession de catégorie manuelle peut être associée au risque pour des raisons très différentes :

• exposition à des toxiques multiples (métaux lourds, solvants, pesticides, défoliants...) ;

• indicateur de bas niveau socioéconomique ;

• indicateur de comportement ou mode de vie à risque pour la santé ;

• risque lié à des différences initiales dans les capacités cognitives (hypothèse de réserve cérébrale).

Par ailleurs, la majorité des données disponibles ont été obtenues dans le cadre d'études cas-témoins avec un recueil d'exposition auprès d'informants ou à partir d'études sur la mortalité encore plus discutables. Différents facteurs ont été trouvés associés au risque de démence ou de maladie d'Alzheimer : les expositions aux champs magnétiques correspondant à certains métiers de l'électricité, du téléphone, des transports... (Sobel et coll., 1995 ; Feychting et coll., 1998 ; Savitz et coll., 1998 ; Feychting et coll., 2003 ; Hakansson et coll., 2003), ou aux solvants (Kukull et coll., 1995 ; Nilson et coll., 2002), mais les études négatives sont nombreuses. Pour les expositions aux pesticides, des effets modérés ont été décrits en transversal sur les fonctions cognitives (Bosma et coll., 2000) et, chez les hommes de l'étude Paquid, sur la maladie d'Alzheimer (Baldi et coll., 2003). Concernant les expositions aux métaux lourds, les études sont globalement négatives (Salib et Hillier, 1996 ; Gun et coll., 1997 ; Graves et coll., 1998 ; Letz et coll., 2000 ; Nordberg et coll., 2000 ; Gauthier, 2001).

Les effets sanitaires de l'aluminium hydrique sur le fonctionnement cognitif ou la présence d'une démence ont été décrits en population générale ou sur des cas hospitaliers, en Europe et sur le continent Nord Américain (InVS, 2003). Les études dont la méthodologie est la moins critiquable sont issues de la cohorte Paquid et sont en faveur d'une augmentation du risque de démence ou de maladie d'Alzheimer (Rondeau et coll., 2000 ; Rondeau, 2002), risque estimé entre 1,5 et 2,5 pour une concentration hydrique d'aluminium supérieure à 100 ou 110 mg/l. Mais il n'y a pas d'effet dose, ni de sous-groupe à risque et les limites de ces travaux sont nombreuses : qualité des dosages d'aluminium, hypothèses de stabilité des taux sur des périodes souvent longues, pas de consensus sur la forme aluminium... Le problème de fond de ces résultats reste celui de la plausibilité de l'hypothèse biologique : l'eau ne représente que 5 à 10 % des apports dans l'organisme humain.

L'intérêt récent pour le mercure, dont les sources sont la consommation de poisson, les amalgames dentaires et les vaccins, ne peut être correctement documenté avec les données actuelles (Lund et coll., 2003 ; Mutter et coll., 2004).

Malgré la forte plausibilité biologique d'un rôle neuroprotecteur des œ strogènes, la majorité des essais thérapeutiques n'a pas permis d'établir que le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM) pouvait améliorer de façon significative une maladie d'Alzheimer déjà déclarée (Ancelin et Berr, 2003 ; Ancelin et Ritchie, 2005). Les études épidémiologiques longitudinales suggèrent une réduction de 29 à 44 % du risque de développer la maladie d'Alzheimer chez les femmes traitées (Hogervorst et coll., 2000 ; Leblanc, 2002). Mais, les résultats récents de l'étude randomisée américaine « Women's Health Initiative Memory Study » sur des femmes post-ménopausées (Shumaker et coll., 2003 et 2004 ; Resnick et coll., 2006) indiquent une augmentation du risque de démence ou de déclin des fonctions cognitives chez les femmes traitées par œ strogènes avec ou sans progestatifs. Tant la population d'étude (femmes à risque cardiovasculaire, de plus de 65 ans au début du traitement, alors que les études d'observation concernaient des femmes traitées au moment de la ménopause) que le type de THM (Premarin+medroxyprogesterone par voie orale) limitent l'extrapolation de ces résultats. Les prescriptions en France privilégient d'autres formes d'œ strogènes et de progestatifs. Mais il n'est pas légitime de considérer aujourd'hui que la prise d'un THM puisse avoir un rôle protecteur dans les démences et la maladie d'Alzheimer. L'analyse de la littérature n'incite pas à proposer la prescription de THM pour la prévention de la maladie d'Alzheimer.

De nombreux arguments plaident en faveur de l'implication du mécanisme inflammatoire dans la survenue des pathologies neuro-dégénératives et en particulier de la maladie d'Alzheimer. Sur le plan anatomo-pathologique, on observe la présence de réaction inflammatoire au contact des plaques séniles avec activation du complément et des taux élevés de cytokines mais également d'autres marqueurs inflammatoires (McGeer et McGeer, 2001 ; Eikelenboom et van Gool, 2004). Les données épidémiologiques suggèrent un éventuel effet protecteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens contre la maladie d'Alzheimer (McGeer et coll., 1996 ; Stewart et coll., 1997 ; In't Veld et coll., 2001 ; Lindsay et coll., 2002 ; Zandi, 2002). L'étude ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) avait pour but d'évaluer l'efficacité du célécoxib, du naproxène versus placebo dans la prévention primaire de la maladie d'Alzheimer sur une durée de 7 ans (Martin et coll., 2002). Cette étude a dû être arrêtée en raison de nombreux effets indésirables. Une intervention en double-aveugle contre placebo visant à évaluer l'efficacité du Rocécoxib dans le MCI (chez 1 457 sujets de plus de 65 ans) sur une durée de 4 ans n'a montré aucune différence significative (Thal et coll., 2005). L'étude BONSAI (Biomarkers Of Non-Steroidal Anti-Inflammatories) débutée en octobre 2005 a inclus 40 sujets de plus de 70 ans avec des antécédents familiaux de maladie d'Alzheimer. Le but de l'étude est d'évaluer l'effet de l'ibuprofène sur les biomarqueurs de la maladie à 6 et à 12 semaines. Ce travail, financé par le National Institute of Aging (NIA), est actuellement en cours. Enfin, un dernier travail randomisé porte sur 138 sujets (âgés de 40 à 90 ans) qui souffrent d'altérations de la mémoire liées à l'âge. Cette étude permet d'évaluer l'efficacité du célécoxib contre le placebo, l'objectif étant de retarder le début de la maladie. Les résultats ne sont pas encore publiés3 . En conclusion, même si les études observationnelles laissent supposer un effet des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans la prévention de la maladie d'Alzheimer, les essais cliniques publiés sont pour le moment non concluants. À la lumière de ces résultats, il n'y a aucune indication à la prescription des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans prévention de la maladie d'Alzheimer. Il en est de même pour le traitement de la maladie et le ralentissement de l'évolution (Rogers et coll., 1993 ; Scharf et coll., 1999 ; Aisen et coll., 2003 ; Reines et coll., 2004 ; Klegeris et coll., 2005). D'autres travaux sont en cours et devraient apporter de nouvelles informations.

dans un domaine où les pistes sont multiples avec maintenant un nombre important d'études longitudinales, il est important de souligner le manque d'études épidémiologiques tenant compte de l'ensemble des facteurs de risques suspectés. La recherche de facteurs de risque, à l'exemple de ce qui a été fait dans le domaine cardio-vasculaire, doit être poursuivie. Les efforts doivent se concentrer sur les facteurs de risque modifiables dans l'objectif de développer des stratégies préventives de la maladie d'Alzheimer. L'étude des facteurs de risque liés au mode de vie doit reposer sur une approche globale de ces facteurs nécessitant la multidisciplinarité des équipes (par exemple : l'étude des facteurs nutritionnels doit inclure un enregistrement de la prise alimentaire et une analyse des comportements alimentaires).

Le temps des actions ne doit plus être reporté. La majorité des essais répertoriés n'avaient pas pour objectif principal l'évaluation cognitive. Concernant les facteurs pour lesquels il existe déjà un faisceau d'arguments, de nouveaux projets doivent être initiés pour évaluer les effets dans deux grands axes très schématiques :

• facteurs modifiés par des thérapeutiques médicales : traitements antihypertenseurs, prise en charge du diabète et, à un moindre degré, de l'hypercholestérolémie ;

• facteurs associés au mode de vie : facteurs nutritionnels via des modifications des habitudes alimentaires, activité physique, activités intellectuelles ou cognitives, réseau social.

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