La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l’adulte : environ 7 000 personnes sont concernées par cette maladie en France. Cette maladie incurable est caractérisée par la mort sélective des neurones moteurs corticaux et des motoneurones bulbaires et spinaux, engendrant une paralysie progressive et le décès entre 2 et 5 ans après l’annonce du diagnostic. À ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible contre cette maladie et les traitements symptomatiques ont une efficacité limitée. En France, seul un médicament, le Rilutek^®, est actuellement indiqué pour le traitement de la SLA : il permet d’augmenter l’espérance de vie de quelques mois.

De récentes études physiopathologiques ouvrent cependant la perspective d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Le métabolisme des lipides constitue une cible possible, car chez les patients atteints de SLA, l’incidence de la dyslipidémie et de l’hypermétabolisme (i.e., augmentation du métabolisme énergétique au repos) est plus forte, et l’existence d’un hypermétabolisme est associée à une progression plus rapide des symptômes de la maladie [1]. Les sphingolipides sont des lipides complexes, impliqués dans les voies de signalisation cellulaire, dans la maturation neuronale, dans la formation des gaines de myéline et donc dans la transmission du signal nerveux, ainsi que dans les processus de vieillissement [2]. De récentes études « métabolomiques » et « transcriptomiques » montrent que les principales classes de lipides, dont les sphingolipides, sont dérégulées chez les patients atteints de SLA. Ces altérations sont également retrouvées dans les modèles transgéniques murins de SLA avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie [3, 4]. Ce réarrangement du profil lipidique inclut notamment une stimulation des voies de dégradation du glucosylcéramide (GlcCer). Cette dérégulation pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la SLA, et donc représenter une cible thérapeutique.

Pour étudier la contribution de ces perturbations dans le processus de neurodégénérescence de la SLA, nous avons utilisé des approches pharmacologiques. Ces approches ont consisté à réguler les niveaux de GlcCer en ciblant sa dégradation par les enzymes GBA et GBA2, deux b-glucocérébrosidases (GCase). En 2017, Henriques et collaborateurs ont montré une amélioration de la récupération fonctionnelle dans un modèle de compression nerveuse après l’administration de conduritol B epoxyde (CBE), un inhibiteur irréversible des enzymes GBA et GBA2 [5]. Ce résultat suggère que le GlcCer contribue à la stabilité de l’unité motrice.

Depuis 1970, l’ambroxol est un médicament générique expectorant et mucolytique utilisé dans le traitement des maladies inflammatoires des voies respiratoires (bronchite). L’ambroxol est l’un des dérivés synthétiques de la vasicine, substance active d’Adhatoda vasica, une plante anciennement utilisée en Inde pour ces mêmes propriétés. L’ambroxol présente de nombreuses activités pharmacologiques. En effet, cet agent fluidifiant des sécrétions bronchiques limite la production de cytokines dans l’inflammation, protège contre le stress oxydant et présente des propriétés analgésiques par inhibition de certains canaux sodiques voltage-dépendants impliqués dans la douleur [6]. Actuellement en vente libre dans la plupart des pays de l’Union Européenne, ce médicament a l’avantage de présenter un profil de sécurité favorable et un très faible risque d’effets secondaires. L’ambroxol est également décrit comme capable de moduler l’activité GCase [7] : cela pourrait être à l’origine d’un effet neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives ou de surcharge lysosomale, qui mérite d’être étudié.

L’utilisation de l’ambroxol relève d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour corriger les défauts d’activité enzymatique, la « pharmacological chaperon therapy », qui consiste à utiliser une petite molécule capable d’entrer dans les cellules et de promouvoir ou restaurer l’activité d’une enzyme défaillante, par exemple pour empêcher une surcharge lysosomale. Cet agent pharmacologique capable de passer la barrière hématoencéphalique est envisagé comme traitement permettant de diminuer les niveaux de GlcCer dans la maladie de Parkinson et la maladie de Gaucher, deux maladies dans lesquelles on observe une accumulation toxique de GlcCer dans le système nerveux, due à un déficit d’activité enzymatique de GBA. La stratégie thérapeutique vise à utiliser l’ambroxol comme une molécule chaperonne pour restaurer l’activité enzymatique de GBA en améliorant son adressage vers le lysosome [8]. L’efficacité de l’ambroxol a été démontrée dans la maladie de Gaucher, où son utilisation a permis non seulement d’augmenter l’activité enzymatique de GBA, mais aussi d’améliorer les symptômes cliniques des patients [9]. De plus, un essai clinique de phase II mené avec des patients atteints de la maladie de Parkinson a démontré l’innocuité de la molécule à forte dose [10].

En plus de son activité chaperonne sur GBA, l’ambroxol a la capacité d’inhiber l’activité enzymatique de GBA2 : un effet que nous avons utilisé pour tenter de traiter les souris SOD1^G86R, un modèle murin de la SLA par introduction d’une mutation dans le gène de la superoxyde dismutase 1. Chez ces souris, nous avions mis en évidence une augmentation de GBA2 dans la moelle épinière. Alors que GBA est une GCase du lysosome, GBA2 agit dans le réticulum endoplasmique et à la membrane plasmique. Nous avons montré que l’administration d’ambroxol a des effets bénéfiques sur l’évolution de la maladie et la durée de vie des animaux (Figure 1). Dans ce modèle animal de la SLA, l’ambroxol ralentit la destruction des jonctions neuromusculaires, préservant ainsi les muscles de la dénervation. De plus, aussi bien in vitro qu’in vivo (dans le cadre d’un modèle de compression nerveuse), nous avons montré que l’ambroxol stimule la plasticité axonale et la formation des jonctions neuromusculaires [11].

Figure 1. Effet protecteur de l’ambroxol sur le développement de la SLA dans le modèle murin SOD1G86R. Les souris ont été traitées soit par l’ambroxol (AMB) en eau de boisson soit à l’eau (contrôle, CT) à partir d’un âge où la maladie est symptomatique (95 jours). A. Le traitement par AMB ralentit la perte de la force musculaire des souris (n = 12 à 15 par groupe ; two-way ANOVA, *p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ***p < 0,001). B.Le traitement par AMB augmente la survie des souris de 6 jours (n = 12 à 15 par groupe ; test non paramétrique du logrank, p < 0,01) (figure adaptée de [11]).

Figure 1. Effet protecteur de l’ambroxol sur le développement de la SLA dans le modèle murin SOD1G86R. Les souris ont été traitées soit par l’ambroxol (AMB) en eau de boisson soit à l’eau (contrôle, CT) à partir d’un âge où la maladie est symptomatique (95 jours). A. Le traitement par AMB ralentit la perte de la force musculaire des souris (n = 12 à 15 par groupe ; two-way ANOVA, *p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ***p < 0,001). B.Le traitement par AMB augmente la survie des souris de 6 jours (n = 12 à 15 par groupe ; test non paramétrique du logrank, p < 0,01) (figure adaptée de [11]).

Malgré la dérégulation du métabolisme du GlcCer dans la SLA, cette maladie n’est pas caractérisée par une accumulation toxique de GlcCer dans les lysosomes. L’intérêt de l’utilisation de l’ambroxol dans la SLA est fondé sur l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de GBA2, favoriserait l’interaction des sphingolipides de la membrane plasmique avec des facteurs neurotrophiques qui sont responsables de la croissance et de la survie des neurones. En effet, des études suggèrent que certains sphingolipides comme les gangliosides, dont le GlcCer est le précurseur, sont capables de potentialiser les neurotrophines et leurs récepteurs [12]. Il est donc possible que les effets bénéfiques de l’ambroxol dans les maladies neurodégénératives résident aussi dans sa capacité à stimuler ou interagir avec ces facteurs neuroprotecteurs.

L’ensemble de nos résultats a mis en lumière des propriétés neuroprotectrices de l’ambroxol, jusqu’alors inconnues, dans un modèle murin de la SLA. Associés aux résultats obtenus par d’autres équipes de recherche [3], nos résultats incitent à tester l’ambroxol comme médicament candidat pour le traitement de la SLA. La disponibilité de l’ambroxol sur le marché du médicament pourrait faciliter la mise en place rapide d’essais cliniques.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.