vignette (Photo © Wikimedia commons)

De nombreuses maladies (cancers, autisme, hyperactivité, maladie de Parkinson, etc.) et affections (respiratoires, immunitaires, santé reproductive, etc.) touchant l’être humain peuvent être attribuées, du moins en partie, à l’impact de polluants, parmi lesquels les pesticides chimiques et/ou synthétiques dont les effets néfastes sont largement documentés [1, 2] (→).

(→) Voir la Synthèse de S.H. Thany et al., m/s n° 3, mars 2013, page 273

Cependant, en l’absence de ces pesticides, les vecteurs d’agents pathogènes pour l’homme (comme les moustiques porteurs de parasites ou de virus) tout comme les ravageurs de cultures (invertébrés, parasites, champignons, etc.) sont susceptibles de causer de fortes nuisances à l’homme et à son environnement économique [3]. L’utilisation de produits phytopharmaceutiques est donc largement préconisée, mais leur choix nécessite d’être en conformité avec les objectifs de développement durable, tels que définis et adoptés en 1995 par l’Organisation des Nations unies. Les composés naturels dotés d’un effet pesticide sont de plus en plus utilisés dans le cadre de stratégies de lutte intégrée¹ [4,5]. Différentes molécules naturelles (issues de minéraux ou d’organismes vivants, comme les animaux, les plantes et les bactéries) sont utilisées pour la protection des plantes [4]. Ces molécules ont été identifiées à la suite d’études toxicologiques qui avaient été conduites à petite échelle. Leur production et leur utilisation à grande échelle ont, par la suite, été rendues possible grâce à l’essor de la biotechnologie. Ces molécules naturelles prennent progressivement des parts plus importantes sur le marché des pesticides, comparativement aux insecticides classiques qui sont nocifs pour l’environnement [4] et connus pour leurs potentielles implications dans des affections qui se révèlent transgénérationnelles [5].

Azadirachta indica A. Juss (encore appelé Antelaea azadirachta L ou Melia azadirachta L ; ou plus communément de son nom vernaculaire margousier ou, en anglais, neem) est un arbre utilisé en médecine traditionnelle depuis plus de 2 000 ans [6, 7]. Caractérisée par une croissance rapide et par certaines variétés résistantes aux gelées, son essence a connu un essor massif (Figure 1) pour différents usages (médecine traditionnelle, agronomie, ornementation). De cet arbre, plus de 300 composés phytochimiques ont été isolés [8, 9], notamment des limonoïdes (ou tétranortriterpènes : azadirachtine, azadirone, azadiradione, etc.), des protolimonoïdes du groupe gédunine (nimbine, nimboline, salanine, etc.), des flavanoïdes (nimbaflavone) et d’autres constituants, comme les tanins [10, 11]. La structure complexe des molécules extraites du margousier et leurs modes d’action en relation avec leurs propriétés électroniques ont été précisés par de Castro et al. [12]. Malgré des concentrations qui varient selon les différents segments du végétal, l’azadirachtine en constitue la molécule prédominante [9, 11–13]. Elle peut être isolée à partir de deux autres espèces proches d’Azadirachta : A. excelsa et A. siamensis [9]. L’azadirachtine a suscité l’intérêt des chercheurs depuis longtemps, de par la diversité de ses propriétés pharmacologiques, mais aussi par son activité pesticide [6, 9].

Figure 1. Carte de répartition du margousier (en violet) à partir de sa région d’origine en Inde (en vert) [7] (modifiée d’après Fernandez et al. [9]).

Figure 1. Carte de répartition du margousier (en violet) à partir de sa région d’origine en Inde (en vert) [7] (modifiée d’après Fernandez et al. [9]).

Azadirachta indica, réputé dans la médecine traditionnelle en Asie et en Afrique, est utilisé pour traiter de multiples affections (Figure 2) : les allergies (comme antihistaminique), l’asthme, les céphalées, les infections microbiennes et virales, le paludisme, les calculs rénaux, le diabète, mais aussi les maladies cardiovasculaires (hypertension, athérosclérose), gastriques (ulcères) et dermatologiques (plaies septiques, furoncles, démangeaisons dues à la varicelle, gale, leishmaniose). Azadirachta indica présente aussi des propriétés fongicides, antiparasitaires (helminthes), antipyrétiques, anti-inflammatoires immunostimulantes, immunomodulatrices, neuroprotectrices (dans la maladie de Parkinson), contraceptives et anticancéreuses [8–11, 13-17]. Le potentiel fongicide du margousier semble lié à la présence d’azadirachtine et de nimbine [8] ; son effet anticarcinogène reposerait sur l’azadirachtine et le nimbolide [9]. L’azadirachtine est également utilisée comme répulsif contre les insectes hématophages (les moustiques) qui sont vecteurs de nombreux agents pathogènes pour l’homme [6].

Figure 2. Les usages multiples de l’azadirachtine en pharmacopée traditionnelle (schéma réalisé à partir d’images de www.flaticon.com).

Figure 2. Les usages multiples de l’azadirachtine en pharmacopée traditionnelle (schéma réalisé à partir d’images de www.flaticon.com).

Les composés à activité biologique agissent en modulant de multiples voies de signalisation cellulaire et différents mécanismes moléculaires des actions observées avec l’azadirachtine, le nimbolide et la gédunine, sont maintenant connus [9, 11]. Les substances actives d’A. indica agissent au niveau des signaux cellulaires qui régulent l’expression de facteurs pro-apoptiques et anti-apoptiques, mais aussi de ceux qui modulent le processus inflammatoire [9]. L’azadirachtine peut ainsi interagir avec les récepteurs de l’acide rétinoïque et exercer des réponses anti-inflammatoires et antimétastatiques dans des lignées de cellules humaines [18]. Les effets anticancéreux des composés issus d’A. indica ont été démontrés dans les cancers gynécologiques [11, 16], mais aussi dans les cancers gastrointestinaux, du sein, de la prostate, de la peau et du sang [11]. L’azadirachtine est considérée comme non-toxique pour les hommes et les vertébrés à sang chaud [6] et sans génotoxicité pour les mammifères [19].

Koriem [14] ainsi que Ghedira et Goetz [10] ont établi une liste des propriétés pharmacologiques, des résultats de tests de toxicité, et des doses recommandées pour les différentes fractions d’A. indica. Ils décrivent également les principales utilisations thérapeutiques traditionnelles et modernes de la plante. Ainsi, en application topique chez le lapin, l’huile de margousier ne montre aucun effet significatif sur le poids du corps et des organes, ou sur des marqueurs enzymatiques métaboliques [14]. Pour l’azadirachtine, l’un des composants purifiés du margousier, si elle est utilisée aux doses recommandées, aucun effet néfaste significatif n’est observé [6]. Chez les petits mammifères (rats et chiots), elle ne présente pas, non plus, d’effet carcinogène et est sans impact sur la fonction reproductive, le système nerveux ou le stress oxydatif au cours de deux générations [20]. Les deux formulations testées ne présentent donc pas d’effet significatif sur le métabolisme lorsqu’elles sont utilisées aux doses préconisées. Chez le rat, de faibles doses d’azadirachtine ne produisent en effet aucune malformation chez les fœtus. Pourtant, aux doses létales médianes (DL 50) (soit 5 g/kg), une mutagénocité et une génotoxicité ont pu être observées [20] et des doses supérieures conduisent à une augmentation des aberrations chromosomiques des spermatocytes [20]. Chez les poulets âgés de moins de 7 jours, l’administration quotidienne d’extraits d’A. indica (durant 28 jours) est à l’origine d’une diminution du poids corporel et de la prise alimentaire, avec la présence d’un stress toxique [10]. En cas d’ingestion de doses excessives d’huile de margousier, des cas d’empoisonnement, d’encéphalopathie et de syndrome de Reye^2, ont été rapportés [14, 20]. Chez l’homme, l’azadirachtine n’est donc pas recommandée en cas de grossesse, d’allaitement ou chez les enfants de moins de 12 ans [14].

L’azadirachtine est le biocide le plus performant et le plus commercialisé dans le monde [6, 21]. Ce pesticide naturel est utilisé avec succès dans les agro-écosystèmes [6, 7, 22], d’autant qu’il n’induit aucun impact sur les organismes microbiens présents dans le sol [23]. D’ailleurs, l’OMS et le programme environnemental des Nations unies préconise son utilisation [7].

Chez les espèces cibles, l’azadirachtine possède notamment des effets anti-appétants, stérilisants et régulateurs du développement [6, 7, 13, 22]. Mordue et al. [6] notent en particulier qu’elle entraîne une cytotoxicité, l’apoptose des cellules, des effets antimitotiques, et une anomalie de la croissance (mues inhibées, anormales ou retardées). Elle induit également une altération de différents processus reproductifs, comme la fécondité, la fertilité, l’oviposition, la viabilité des œufs, l’oogenèse, la vitellogenèse, la spermiogénèse et le développement des gonades [6, 13, 24]. L’impact de cette molécule est aussi observé sur la modulation de l’expression de gènes liés au développement, au stress et à l’immunité [25–27] et sur la transcription de gènes liés à l’apoptose [28]. Les propriétés anti-appétantes de l’azadirachtine sont liées à son incidence sur la chémoréception, à des dommages sur différents tissus, comme les muscles (suppression du péristaltisme), le corps gras ou les cellules intestinales [13, 29], mais aussi à une perturbation des processus physiologiques et biochimiques digestifs [13]. L’induction d’une mémoire sensorielle aversive est également notée [30].

L’azadirachtine agit en inhibant la signalisation de l’hormone juvénile (HJ) et de la 20-hydroxyecdysone (20E), des hormones essentielles à la reproduction et au développement des arthropodes [6, 22]. Elle interfère aussi avec la voie de signalisation de l’insuline, connue pour interagir avec l’HJ et les ecdystéroïdes, les hormones impliquées dans le processus de mue des arthropodes [28, 31]. L’azadirachtine agit également sur le système nerveux central (SNC) en inhibant la transmission cholinergique excitatrice via les canaux calciques [32]. À noter que des liens entre insuline et neuromodulation, comme la régulation du métabolisme de la dopamine, ont été mis en évidence [31].

Néanmoins, malgré l’intérêt que cette molécule a suscité ces quatre dernières décennies, le ou les mécanismes d’action de l’azadirachtine à l’origine de son effet insecticide restent encore à définir [6, 7] et la définition de l’inter-relation entre la structure de la molécule et son activité semble cruciale afin de comprendre les interactions moléculaires effectivement responsables des différentes bioactivités de l’azadirachtine [9].

Les organismes que visent l’utilisation de l’azadirachtine regroupent toutes les espèces susceptibles de causer des ravages dans les cultures ou de transmettre des maladies à l’homme ou à l’animal. L’azadirachtine est ainsi utilisée pour lutter contre divers fléaux (Figure 3) comme les insectes (lépidoptères, diptères, coléoptères, hyménoptères, hétéroptères, homoptères et hémiptères) et autres arthropodes [6, 7, 22], mais aussi contre les nématodes, les annélides et les champignons pathogènes [6, 8, 17]. Elle est particulièrement efficace contre la majorité des insectes phytophages, comme les aleurodes, les pucerons, les doryphores, les thrips, les charençons, les larves de papillons, la pyrale, les cochenilles, la noctuelle de la tomate et diverses espèces de mouches. Elle provoque des effets extrêmement variés et d’intensité variable qui affectent la plupart des fonctions vitales des arthropodes.

Figure 3. Usage de l’azadirachtine dans le monde (zone en jaune) (d’après le Global Azadirachtin Market Forecast 2024). Photographies de quelques espères cibles. De haut en bas et de gauche à droite : champignon : Plasmopara viticola sur feuille de vigne ; nématode : Meloidogyne incognita, acarien : Panonychu sulmi ; insectes : coléoptère : Leptinotarsa decemlineata, diptère : Deliaradicum, lépidoptère : Spodoptera frugiperda, hyménoptère : Athalia rosae, thysanoptère : Frankliniella occidentalis, hémiptère : Kalidasa lanata. (photos Wikipedia®).

Figure 3. Usage de l’azadirachtine dans le monde (zone en jaune) (d’après le Global Azadirachtin Market Forecast 2024). Photographies de quelques espères cibles. De haut en bas et de gauche à droite : champignon : Plasmopara viticola sur feuille de vigne ; nématode : Meloidogyne incognita, acarien : Panonychu sulmi ; insectes : coléoptère : Leptinotarsa decemlineata, diptère : Deliaradicum, lépidoptère : Spodoptera frugiperda, hyménoptère : Athalia rosae, thysanoptère : Frankliniella occidentalis, hémiptère : Kalidasa lanata. (photos Wikipedia®).

Depuis 1985 aux États Unis, et plus récemment en Europe, l’azadirachtine est utilisée comme anti-acariens dans la literie humaine [21]. Une société française est la seule à avoir développé une technologie antiacarienne brevetée, fondée sur des extraits naturels de margousier, et à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché par la commission européenne (règlement biocide 528/2012). La technologie utilisée, de micro-encapsulation, permet d’isoler les principes actifs et de les protéger (lumière, oxydation, humidité). Des tests cliniques ont par ailleurs montré l’innocuité de cette technologie, et la plupart des grandes marques française de literie utilise ce procédé…

Les organismes « non visés » regroupent toutes les espèces qui ne sont pas ciblées par le produit mais qui peuvent être impactées. Comparée à la plupart des insecticides conventionnels, l’azadirachtine, biocide naturel, est citée comme étant le moins nocif pour l’environnement et les organismes non visés [6, 7, 22]. Elle présente en effet, en plus d’une rapide biodégradabilité, une absence de phénomène de résistance qui est appréciée [6, 7] ; ceci est liée non seulement à la complexité de la structure chimique de la molécule, mais aussi à ses multiples modes d’action [6, 7]. La photodégradation de l’azadirachtine et des autres dérivés limonoïdes du margousier^3, est à l’origine de leur faible persistance et, par conséquent, d’un moindre impact environnemental [7]. Pourtant, le terme « naturel » associé à ces produits n’est pas synonyme de « sans danger », et la sélectivité et la non toxicité des insecticides naturels n’est pas absolue [20].

L’azadirachtine agit en effet comme un régulateur de croissance, ou perturbateur du développement (comme les agonistes ou antagonistes des ecdystéroïdes et de l’hormone juvénile) [6, 7]. Un impact de ce type de produits sur les arthropodes utiles n’est donc pas à écarter [33] et plusieurs études, bien que controversées, ont révélé la toxicité des produits issus du margousier sur des espèces non visées [34–37]. Ainsi, chez les abeilles, des altérations comportementales et morphologiques ont été observées chez les individus soumis à l’azadirachtine, mais aucun effet sur la viabilité (pour les abeilles ouvrières), le vol ou sur la respiration n’a été mis en évidence [36, 37]. La sensibilité des insectes à l’azadirachtine est étroitement liée à divers facteurs, comme le mode d’exposition, la concentration de la molécule et l’espèce d’abeilles… L’azadirachtine reste ainsi considérée comme le pesticide le moins nocif vis-à-vis d’Apis mellifera, l’abeille mellifère commune [38]. Chez la drosophile, pourtant, l’azadirachtine affecte la reproduction des mâles et des femelles, en altérant la fécondité en induisant des troubles de la gamétogenèse et en diminuant leur fertilité post-accouplement [24]. Chez les organismes aquatiques, l’azadirachtine est considérée comme un agent prometteur contre les parasites et les infections bactériennes [35, 39]. Elle est considérée comme relativement inoffensive et dotée d’un potentiel immunostimulant. Mais là encore, des effets nocifs ont été observés chez certaines espèces de poissons, comme le poisson chat Heteropneustes fossilis [39]. Une utilisation prudente est d’ailleurs préconisée à proximité des zones de pisciculture.

Chez les organismes non ciblés, les effets de l’azadirachtine peuvent aussi varier en fonction de sa formulation. Si l’huile de margousier peut entraîner une infertilité et des effets tératogènes chez le rat, ou si ses formulations commerciales restent plus toxiques pour les acariens, les parasitoïdes et les abeilles [36, 37], aucune altération n’a été rapportée pour son principe actif qu’est l’azadirachtine [40].

L’appréhension des impacts de biocides sur des organismes non ciblés et la possibilité de risques futurs ne doit pas être ignorée. Les effets transgénérationnels, impliquant la modulation de facteurs épigénétiques, restent également une possibilité à prendre en considération [5]. Selon sa préparation et sa formulation, un même produit peut, ou pas, présenter des effets délétères pour des organismes non ciblés. La préparation de l’azadirachtine en micro ou nanoparticules (d’argent ou de silice) pourrait ainsi offrir un produit qui soit plus efficace avec des coûts moindres et une meilleure sécurité environnementale [13, 33]. Le produit actif peut alors être utilisé à doses faibles, afin d’agir sur les populations ciblées tout en induisant peu d’effets sur les espèces non visées et les ennemis naturels [13, 33]. Les nouvelles techniques de production fondées sur la précipitation des produits actifs, qui sont faciles à mettre en œuvre, améliorent l’efficacité biologique de la molécule et permettent d’optimiser une libération du produit actif spécifiquement vers les sites d’action [33], tout en améliorant sa stabilité [33] et la durabilité de la molécule [13].

Il n’en demeure pas moins que l’utilisation de molécules naturelles pour supprimer ou limiter le développement d’espèces visées peut avoir des impacts collatéraux importants sur la faune non ciblée, notamment sur les communautés entomologiques et les pollinisateurs. Dans le contexte actuel alarmant de l’érosion de la biodiversité, telle qu’elle a été constatée lors de la 7^e réunion plénière de la Plateforme intergouvernementale scientifique et politique sur la biodiversité et les services écosystémiques⁴, une évaluation qualitative et quantitative de l’utilisation massive de telles molécules en agronomie reste à approfondir.

Les auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.