Vignette (Photo © Inserm/Leclerc, Philippe).

L’usage des animaux dans la recherche biomédicale, qu’elle soit humaine ou vétérinaire, fait l’objet de débats au sein de la société et alimente de nombreuses réflexions dans le monde de la recherche. Pour la France, les réflexions se font au niveau de différentes instances de réglementation (le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation, le ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation, la Commission nationale de l’expérimentation animale [CNEA]), des sociétés savantes ou de groupes de réflexion de professionnels (comme les Académies des Sciences, de Médecine ou Vétérinaire, l’AFSTAL [Association française des sciences et techniques de l’animal de laboratoire], ou le GIRCOR [Groupe interprofessionnel de réflexion et de communication sur la recherche]).

Les débats ne sont bien sûr pas restreints à la sphère nationale. Ils concernent l’ensemble des pays acteurs de la recherche biomédicale. Au niveau européen, la LERU (League of European research universities) ainsi que la FEAM (Fédération européenne des académies de médecine) sont des animateurs importants de la réflexion ; aux États-Unis, l’Académie des Sciences Américaine a organisé récemment une réunion sur la « médecine de précision » et l’apport des modèles animaux [1]. Les débats convergent tous vers les mêmes conclusions : « la recherche biomédicale est une nécessité sociétale ; à défaut de pouvoir expérimenter sur l’homme, l’expérimentation animale est indispensable » [2] et celle-ci, pour être légitime, doit respecter la fameuse règle des 3R (Raffiner, Remplacer, Réduire) énoncée dès 1959 par Russell et Burch [3].

L’utilisation des modèles animaux est encadrée par la loi française¹, découlant de la directive européenne 2010/63 sur la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques, qui précise dans le considérant numéro 10 : « S’il est souhaitable de remplacer l’utilisation d’animaux vivants dans les procédures par d’autres méthodes qui n’impliquent pas leur utilisation, l’utilisation d’animaux vivants demeure nécessaire pour protéger la santé humaine et animale ainsi que l’environnement ». Ces méthodes dites alternatives ont cependant leurs limites et ne peuvent être un remplacement complet des modèles animaux.

Les techniques d’études in vitro impliquent l’utilisation de cellules prélevées chez l’animal et nécessitent souvent son euthanasie. La standardisation et la reproductibilité de ces techniques in vitro sont complexes, notamment du fait des processus liés à l’immortalisation des cellules pour produire des lignées cellulaires ou du fait de la composition des milieux permettant leur culture, milieux qui ne peuvent être systématiquement synthétiques. Cela rend la démarche de validation d’un test par des instances officielles assez longue, de l’ordre de 10 ans en moyenne (et par exemple, 20 ans pour les tests d’apyrogénicité² utilisés dorénavant en cosmétologie).

Les méthodes in silico présentent aussi leurs limites. Elles relèvent de l’interprétation de bases de données ou du criblage de molécules à potentiel thérapeutique. Elles apportent un gain de temps et de moyen importants. Néanmoins, la complexité des interactions moléculaires qui existent entre une substance testée et son environnement dans l’organisme entier reste encore difficile à modéliser. Il est donc indispensable de combiner différentes approches expérimentales afin de générer des connaissances qui soient valides en recherche fondamentale et appliquée, ce qui nécessite l’utilisation de modèles intégrés.

D’après la définition générale donnée par le Larousse, un modèle est une représentation schématique d’un processus ou d’une démarche raisonnée. Le modèle expérimental, qu’il soit in vivo, in vitro ou in silico, a pour but de tester la validité d’une hypothèse, en reproduisant un processus et en en faisant varier les paramètres, l’un après l’autre, au cours de l’expérience. Cette notion de « modèle » a été évoquée dès 1543 par Nicolas Copernic et son modèle héliocentrique de l’Univers³. En recherche biomédicale, la notion d’organisme-modèle utilisé dans une procédure expérimentale s’est développée progressivement, depuis Gregor Mendel et Claude Bernard, jusque dans les années 1970.

Les animaux, entrant dans le cadre de la règlementation, doivent provenir d’élevages ou de fournisseurs agréés et enregistrés : ces établissements, éleveurs, fournisseurs ou utilisateurs, sont agréés pour 6 ans par le ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation, après vérification de la conformité de leurs installations. Des inspections, documentaires et physiques, sont réalisées régulièrement afin de vérifier l’application de la loi.

La directive et la réglementation française définissent également la notion de « compétence » des personnels qui inclut différents aspects pour les concepteurs, les applicateurs et les soigneurs : une formation initiale réservée aux concepteurs ; une formation spécifique pour les concepteurs, applicateurs ou soigneurs, qui pourra s’accompagner d’une formation à la chirurgie, et dont le programme doit être approuvé par le ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation après avis de la CNEA ; enfin une formation continue de 3 jours par période glissante de 6 ans. Ces compétences sont indispensables pour l’application de procédures aux animaux, la conception de procédures et de projets, les soins et l’euthanasie des animaux.

Pour les animaux définis dans la loi, la loi française explicite la licéité de l’expérimentation : elle doit être nécessaire et irremplaçable. Elle doit relever de la recherche en santé humaine ou animale, de la protection de l’environnement, de l’enseignement supérieur ou professionnel, ou d’enquêtes médico-légales. Elle doit être conduite en assurant la santé et le bien-être des animaux avant, pendant et après l’expérimentation, et en limitant leur souffrance par l’utilisation d’analgésie ou d’anesthésie et la définition de points limites précoces. Les principes (les 3 R) de remplacement (par une méthode ne nécessitant pas d’animaux), de réduction (par la diminution du nombre d’animaux au strict minimum) et de raffinement (par le choix des méthodes les plus douces) doivent être mis en œuvre.

Chaque projet de recherche susceptible de « causer à l’animal une douleur, une souffrance, une angoisse ou des dommages durables équivalents ou supérieurs à ceux causés par l’introduction d’une aiguille effectuée conformément aux bonnes pratiques vétérinaires » doit faire l’objet a priori d’une évaluation éthique et d’une autorisation de projet délivrée par le Ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation après avis d’un comité d’éthique agréé.

Plusieurs commissions assurent le suivi et la réflexion sur la réglementation : la Commission nationale de l’expérimentation animale (CNEA), qui donne des avis et propose, notamment pour l’approbation des formations spécifiques par le ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation ainsi que pour la formation continue ; et le Comité national de réflexion éthique sur l’expérimentation animale (CNREEA), qui établit un bilan annuel national de l’activité des Comités d’éthique, et formule des recommandations. Il existe également des réseaux de partage d’information comme le GIRCOR ou l’EFOR (le groupe d’Études fonctionnelles chez les organismes-modèles). Se développent également des centres de ressources qui permettent de faciliter les échanges, de préserver les modèles qui peuvent ainsi être étudiés sous de nouveaux angles et de conserver les lignées d’intérêt. On peut citer comme exemple, pour les souris, le réseau Phenomin (infrastructure nationale en biologie et santé) qui facilite l’utilisation de ces modèles en recherche, et qui regroupe trois centres de ressources : le Centre d’immunophénomique, l’Institut clinique de la souris et le Laboratoire de typage et d’archivage d’animaux modèles.

La recherche fondamentale et appliquée nécessite de recourir à des animaux de laboratoire lorsqu’elle veut intégrer, au niveau de l’organisme, des résultats obtenus in silico ou in vitro. La connaissance des mécanismes physiopathologiques à l’origine des thérapeutiques médicales et chirurgicales ou les études de toxicologie et des produits de santé nécessitent la mise en œuvre de ces modèles intégrés. La recherche animale reste ainsi indispensable à la production de connaissances. Elle se fait dans un cadre strict ayant comme préoccupation première le bien-être de l’animal et la règle des 3R.

La diversité des organismes-modèles disponibles présente des avantages multiples et complémentaires. Des modèles simples permettent de définir des mécanismes moléculaires impliqués dans certaines pathologies et d’envisager des voies de thérapie. Les modèles plus intégrés permettent, eux, de comprendre les interactions complexes menant à la pathologie.

Pour certains questionnements, les modèles animaux trouvent leurs limites et ne permettent pas d’explorer tous les champs disciplinaires. On peut citer, par exemple, les difficultés d’appréhender les mécanismes présidant à la décision, au jugement, ou plus largement à l’expression de l’intelligence. Le développement des techniques non invasives chez l’homme, comme l’imagerie anatomique et l’imagerie fonctionnelle, constituent alors des outils d’exploration précieux pour ces questions.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.