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Med Sci (Paris). 35(2): 138–151.
doi: 10.1051/medsci/2019003.

Prédisposition héréditaire au cancer du sein (1)
Génétique

Odile Cohen-Haguenauer1,2*

1Unité d’Oncogénétique, Service d’oncologie médicale, pôle HI-3RO et faculté de Médecine, université Paris 7 Denis Diderot, USPC 
2Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, 75475Paris Cedex 10, France
Corresponding author.
 

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Vignette (Photo © Inserm - Henri Rochefort).

Les objectifs de l’oncogénétique sont de caractériser et de prendre en charge la surveillance et le suivi d’une sous-population à haut risque de développement de cancers à un âge précoce pour laquelle les dispositions du dépistage organisé en population générale sont inadaptées. L’oncogénétique, ou génétique constitutionnelle des cancers, concerne la prise en considération et l’analyse des altérations génétiques héritées, c’est-à-dire « germinales » ou « constitutionnelles », qui peuvent être mises en évidence dans les cellules d’un individu. Toutes les cellules d’un même organisme contiennent le même patrimoine génétique qui résulte de la fusion inaugurale du gamète paternel et de l’ovocyte maternel, au moment de la fécondation. La génétique moléculaire des cancers, ou génétique tumorale1, concerne, elle, les altérations génétiques acquises retrouvées et analysées au niveau des cellules cancéreuses. Ces dernières ne seront donc pas envisagées ici.

La consultation d’oncogénétique contribue à mesurer un risque individuel à partir d’une histoire familiale pour en tirer les recommandations sur un parcours optimisé de suivi et de soins. Le domaine, sensible et complexe, est régi par les lois de bioéthique (voir Encadré) : la confidentialité des données génétiques individuelles doit être strictement respectée ; dans une famille, une information ne peut donc circuler que par l’intermédiaire et selon la volonté des personnes qui l’ont reçue de leur médecin qui ne doit prendre aucune initiative pour solliciter directement les apparentés, à l’exception de la situation rare où il est saisi par un sujet qui est porteur d’une mutation (selon l’obligation légale de transmettre à sa place et à sa demande l’information anonyme à ses apparentés2).

L’oncogénétique comporte une dimension familiale : l’estimation du risque pathologique de cancer et la prise en charge médicale optimisée de sujets à très haut risque de développer des cancers. C’est à travers une approche familiale dite de génétique formelle – c’est à dire le tracé d’un arbre généalogique si possible sur 4-5 générations – que sont repérées les familles avec une forte agrégation de cancers, souvent sur plusieurs générations, et d’en dégager des traits évocateurs d’un syndrome de prédisposition au cancer. Elle conduit à la proposition d’un test génétique, à la recherche de mutations familiales causales. La consultation d’oncogénétique contribue ainsi à mesurer un risque individuel à partir d’une histoire familiale pour en tirer les recommandations sur un parcours optimisé de suivi et de soins.

Le développement de l’oncogénétique constitue une priorité du Plan cancer 3. La Haute autorité de santé (HAS) et l’Institut national du cancer (INCa) ont formulé des recommandations de prise en charge des sujets à haut risque de cancer3,, 4, ; dans d’autres pays et, notamment les États-Unis, des dispositions du même ordre sont entreprises et les recommandations régulièrement actualisées5 dans ce domaine rapidement évolutif. Les programmes personnalisés de suivi (PPS), définis lors des réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP), sont conditionnés par la consultation préalable d’oncogénétique et l’avis émis par un oncogénéticien

La prise en charge organisée avec le soutien de l’INCa depuis le début des années 2000 (dispositif national d’oncogénétique6), a abouti à la constitution de réseaux et à la mise en place de bases de données. Il existe actuellement au plan national 17 réseaux, dont le SAR (seins à risque) AP-HP, centré sur les cancers du sein et des ovaires, qui doivent permettre d’offrir un maillage national et un suivi homogène pour tous les sujets repérés comme étant à risque génétique de cancer.

La législation française

  • Les dispositions légales concernant l’information préalable à la signature du consentement éclairé indispensable à la réalisation d’un test génétique constitutionnel sont décrites dans l’article R1131-4 du Code de Santé Publique, la loi du 07/07/2011 relative à la bioéthique et le décret n° 2013-357 du 22/06/2013.
  • En cas d’anomalie génétique identifiée permettant des mesures de prévention ou de soins, la personne testée la première dite « cas index », est dans l’obligation d’informer de la disponibilité d’un test prédictif, directement ou par l’intermédiaire du médecin, ceux des membres de sa famille potentiellement concernés. En cas de refus, la responsabilité pénale du cas index pourra être engagée (décret N° 2013-357 du 22/06/13).
  • Les données concernant les patients soumis au test génétique peuvent faire l’objet d’un traitement informatique et sont protégées par les dispositions de la loi « informatique et libertés » (loi n° 78-17 de janvier 1978, modifiée). Le patient dispose à tout moment d’un droit d’accès et de rectification.
  • Le médecin prescripteur doit conserver le consentement écrit, les doubles de la prescription et de l’attestation, et les comptes rendus d’analyses de biologie médicale commentés et signés (Art. R. 1131-20).
  • Le laboratoire agréé réalisant les examens doit :
    • Disposer de la prescription et de l’attestation du prescripteur (Art. R. 1131-20).
    • Adresser les comptes rendus d’analyse commentés et signés par un praticien agréé conformément à l’Art. R.1131-6 exclusivement au médecin prescripteur qui communiquera les résultats de l’examen des caractéristiques à la personne concernée dans le cadre d’une consultation individuelle (Art. R.1131-19).

Pourquoi penser au risque héréditaire de cancer du sein ?
La prédisposition héréditaire au cancer
Environ 5 à 10 % des cancers du sein apparaissent dans un contexte familial. Dans la majorité des cas, ces cancers surviennent avant l’âge où est instauré un dépistage systématique dans la population générale (entre 50 et 74 ans). En effet, dans la tranche d’âge 25-40 ans, l’influence de l’hérédité dépasse un tiers des cas. La consultation d’oncogénétique et de dépistage précoce des cancers permet de reconnaître un contexte de prédisposition familiale et de mettre en place une stratégie de surveillance ciblée sur cette population de sujets très jeunes.

Les altérations génétiques en question sont héréditaires et peuvent être transmises de génération en génération. Dans la plupart des cas, il s’agit d’une transmission autosomique dominante : un parent porteur a un risque sur deux de transmettre la prédisposition à chacun de ses enfants, soit 50 % (il est important pour les personnes et familles concernées, de savoir que cette transmission n’est donc pas inexorable). Il peut s’agir d’une transmission par le père ou par la mère, avec la même probabilité, indépendante du genre du parent chez qui la mutation prend son origine. En moyenne, dans chaque fratrie, un enfant sur deux en est porteur. Cependant et par hasard, dans certaines fratries, tous les enfants sont porteurs et dans d’autres aucun ne l’est. De plus, dans la plupart des syndromes d’hérédité au cancer, la pénétrance du gène muté est incomplète, le développement d’un cancer n’est donc pas inéluctable [1].

Les gènes BRCA1 et BRCA2
Les gènes BRCA (breast cancer) 1 et 2, comme environ 30 000 autres gènes, font partie de notre patrimoine génétique. BRCA1 fut le premier gène identifié comme gène de susceptibilité au cancer du sein. Localisé en 1990 sur le chromosome 17, en 17q12-2, par analyse de liaison dans une trentaine de familles à risque [2], il a été caractérisé en 1994 [3] : il compte 83 kilobases (kb) dont 5,7 kb de séquences codantes réparties sur 22 exons. BRCA2, localisé en 1994 sur le chromosome 13 dans la région q12-13(22), a été cloné en 1995. Il est constitué de 26 exons, avec des séquences codantes représentant 10,2 kb sur un total de 86 kb [4]. Les deux gènes contribuent de façon complémentaire à un mécanisme commun de protection du génome. Ils codent des protéines essentiellement impliquées dans la réparation des cassures double brin de l’ADN par recombinaison homologue [5-10]. Dans les modèles murins [11], l’inactivation du gène Brca1 à l’état homozygote aboutit à l’interruption de l’embryogenèse au jour 7,5. Cette létalité est liée à l’inhibition de la prolifération nécessaire au développement des différentes couches embryonnaires, par arrêt de réplication de l’ADN.

La protéine BRCA1, d’environ 220 kDa formée de 1 863 acides aminés, est constituée [8, 10] (1) d’un domaine RING (really interesting new gene) en N-terminal, qui possède une activité E3 ubiquitine ligase qui catalyse l’ubiquitination des protéines. Cette activité est favorisée par l’association avec le domaine RING de la protéine BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein 1), formant un hétérodimère BRCA1-BARD1 ; (2) de deux domaines BRCT (BRCA1 C-terminal) en C-terminal, également retrouvés dans de nombreuses protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et le cycle cellulaire. Ils permettent la liaison de BRCA1 aux protéines phosphorylées Abraxas (membre de la famille des protéines FAM175), BRIP1 (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1) et CtIP (CtBp-interacting protein). Les complexes ainsi formés ont diverses fonctions dans la réponse aux altérations de l’ADN : recrutement aux sites de cassure de l’ADN, résection de la cassure, réparation de l’ADN, régulation des points de contrôle du cycle cellulaire ; et (3) d’un domaine en hélice, qui intervient dans le complexe BRCA1-BRCA2-PALB2 (partner and localizer of BRCA2) impliqué dans la réparation des cassures de l’ADN, par recombinaison homologue, seul mécanisme de réparation de l’ADN capable d’une réparation fidèle et de maintenir l’intégrité du génome. La recombinaison homologue implique la détection des altérations par les protéines « senseurs » ATM (Ataxia telangiectasia mutated) et ATR (Ataxia telangiectasia and RAD3-related), la médiation des signaux par CHEK2 (checkpoint kinase 2) et BRCA1, et l’initiation de la réparation par les effecteurs BRCA2 et RAD51. Deux facilitateurs interviennent également dans ce processus : PALB2 et BRIP1. Chacun de ces acteurs entraîne une forme de prédisposition au cancer du sein lorsqu’il est muté de façon constitutionnelle.

La protéine BRCA2, de 384 kDa formée de 3 418 acides aminés, sans homologie avec la protéine BRCA1, comprend [10-12, 13] : (1) un domaine de liaison à l’ADN, constitué d’un domaine hélicoïdal (H), de trois domaines de liaison aux oligonucléotides (OB), et d’un domaine en tour (T), qui permet sa liaison à l’ADN simple-brin ; (2) deux domaines NLS (signaux de localisation nucléaire) et un site de phosphorylation par des CDK (kinases cyclines-dépendantes) en C-terminal, auxquels se lie RAD51. Huit répétitions BRC, dans sa partie centrale, permettent également son interaction avec RAD51. Une molécule de BRCA2 peut lier six molécules RAD51 au niveau de son domaine central et de son domaine C-terminal. L’interaction importante de BRCA2 avec la protéine PALB2 sera développée dans la section relative à ce gène (voir plus loin).

Perte d’hétérozygotie Les gènes BRCA1 et BRCA2 du fait de leurs fonctions mixtes répondent à la fois à la définition de gènes « gardiens du génome » (ou caretakers) - intervenant dans le maintien de son intégrité par la réparation des lésions double brin de l’ADN -, et de gènes suppresseurs de tumeurs [8-9, 14, 15]. La majorité des mutations constitutionnelles qui les touchent sont de type « perte de fonction », de transmission autosomique dominante.

La théorie des deux évènements de Knudson [16], initialement proposée en 1971 en utilisant le modèle du rétinoblastome, explique le processus de tumorigenèse, par l’inactivation successive des deux allèles d’un gène suppresseur de tumeurs dans une même cellule. Il suppose l’existence d’une première mutation constitutionnelle, héritée ou de novo, sur l’un des allèles du gène, puis la survenue d’une seconde mutation somatique sur l’autre allèle. Ces deux mutations successives entraînent une inactivation du gène avec, pour conséquence, l’initiation du processus de cancérogenèse. Ce modèle s’applique au syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou de BRCA2 (Figure 1).

Le syndrome sein/ovaire Chez approximativement une personne sur 500, l’un des gènes BRCA1 ou BRCA2 est altéré et à l’origine, chez les femmes, d’une prédisposition génétique majeure aux cancers du sein et de l’ovaire. Le risque tumoral mammaire, cumulé au cours de la vie, est important ; il s’agit souvent de cancers de survenue précoce chez l’adulte jeune. En cas de mutation de BRCA1, à l’âge de 70 ans, les risques cumulés de cancer du sein et de l’ovaire sont respectivement, de l’ordre de 65-80 % et de 40 % ; pour BRCA2, ils sont d’environ 45-60 % et 10-40 % [17-19] (Figure 2B). Le risque de cancer ovarien chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA2 varie en fonction de la localisation de la mutation sur le gène : il est majeur dans la région centrogénique (OCCR pour ovarian cancer cluster region) [20]. Récemment, Kuchenbaecker et al., ont évalué des scores de risque polygéniques afin d’affiner la prédiction des risques de cancer du sein et/ou de l’ovaire chez les porteurs de mutations des gènes BRCA [21]. S’agissant de BRCA1, on observe un rajeunissement de l’âge au diagnostic de génération en génération et le risque de développer un cancer du sein controlatéral, après un premier cancer du sein, augmente de 2 à 4 % par an ; il serait un peu plus faible dans le cas d’une mutation du gène BRCA2 [22]. Si le risque d’atteintes ovarienne ou tubaire (aussi appelées annexes) est moins élevé que le risque mammaire en valeur absolue, il est beaucoup plus fréquent, de manière relative, que dans la population générale où le risque est inférieur à une femme sur 100. S’agissant de BRCA2, il existe un risque supplémentaire modéré (environ 5 %) d’association avec un cancer du pancréas [23] ou un mélanome [24], quel que soit le sexe. Si une surveillance clinique annuelle est recommandée, les explorations complémentaires sont indiquées, en particulier en cas d’antécédent familial de cancer du pancréas et en cas de doute, mais pas de façon systématique. Chez les hommes, il existe pour les mutations touchant BRCA2 un sur-risque modéré d’atteinte mammaire [25] et de la prostate (5 %). Ces cancers de la prostate semblent plus agressifs que dans la population générale et appellent une surveillance spécifique, dès l’âge de 45 ans [26-28]. S’agissant de BRCA1, on relève une discrète augmentation du risque relatif de mélanome, de cancer du côlon et du rein qui surviennent plus volontiers après 60 ans pour ces deux dernières localisations. Chez l’homme porteur d’une mutation de BRCA1, le risque de cancer du sein ou de la prostate reste anecdotique comparé à celui associé aux mutations de BRCA2 [29, 30].

Caractéristiques des tumeurs BRCA Les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 développent des cancers du sein à un âge plus précoce que dans la population générale. Dans l’étude de Eerola et al. [31], l’âge moyen des patientes au diagnostic est de 44 ans, significativement plus jeune que dans la population générale, où il est de 56 ans, et plus de 60 % des cancers du sein surviennent avant 50 ans chez ces femmes. Le risque de cancer du sein augmente fortement entre 30 et 50 ans. Il s’équilibre ensuite (Figure 2). Les tumeurs de ces patientes sont majoritairement des carcinomes canalaires infiltrants, de grade élevé (85 % de grade III), avec un important infiltrat lymphocytaire et des foyers de nécrose [32]. Plus de 80 % des tumeurs ayant pour origine des mutations de BRCA1 sont de phénotype triple-négatif (n’exprimant ni récepteurs des œstrogènes ni récepteur de la progestérone et ne présentant pas d’amplification du récepteur Her2-neu [ou ErbB-2, human epidermal growth factor receptor 2]) [33, 34]. Ces tumeurs ne relèvent donc pas d’une hormonothérapie. On observe également une plus forte incidence de mutations du gène suppresseur de tumeurs TP53 dans ces tumeurs (50-77 %) que dans les tumeurs sporadiques (20 %) [31] avec un index de prolifération (révélé par la détection de l’antigène nucléaire Ki67) plus élevé et une surexpression des cyclines E et A, qui activent la progression du cycle cellulaire. Les protéines p16, p27 et p21 qui inhibent le complexe cycline-CDK et les cytokératines de haut poids moléculaire (CK 5, 14 et 17) y sont sous-exprimées. Ces caractéristiques sont similaires à celles observées dans les tumeurs du sein basal-like non héréditaires. Si les tumeurs BRCA1 sont plus agressives, elles apparaissent, en revanche, plus sensibles aux agents cytotoxiques, ce qui améliore significativement leur pronostic [35, 36].

Les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA2 développent également des cancers du sein à un âge plus précoce que celles de la population générale. Dans l’étude de Eerola et al. [31], l’âge moyen de ces patientes au diagnostic est de 47 ans, significativement plus jeune que dans la population générale où il est de 56 ans. Le risque de survenue d’un cancer du sein augmente progressivement avec l’âge chez ces femmes et au-delà de 80 ans, contrairement aux femmes dont le gène BRCA1 est altéré (Figure 2). Les tumeurs des patientes présentant des mutations de BRCA2 sont hétérogènes, sans type histologique prédominant et ressemblent aux tumeurs du sein sporadiques. Elles expriment les récepteurs des œstrogènes et de la progestérone dans 60 % des cas [37], ne surexprimant ni HER2/neu, ni les cytokératines basales CK 5/6 [38]. Elles sont cependant souvent de grade plus élevé [39]. Ces tumeurs sont beaucoup moins fréquemment de type triple-négatif ou mutées sur le gène TP53 [40] que celles présentant des mutations du gène BRCA1 : elles sont donc classées dans le phénotype luminal, malgré leur haut grade histologique. Des études ont également montré une surexpression des protéines impliquées dans la carcinogenèse, comme la cycline D1 et/ou Myc dans ces tumeurs [41]. Du fait de la présence de récepteurs hormonaux, elles relèvent le plus souvent d’une hormonothérapie d’entretien. Dans une étude récente, Copson et al. [42] ont analysé le pronostic des cancers du sein de survenue précoce, avant 40 ans, chez des femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Si la survie était équivalente à celle des patientes non mutées, un avantage, s’agissant des tumeurs triple-négative, a été enregistré en faveur des personnes porteuses de mutations.

Les autres gènes de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire
Les gènes de forte pénétrance et de fréquence allélique rare Les gènes dont les mutations sont rares, mais de forte pénétrance, confèrent un risque relatif de cancer du sein supérieur à 4 selon la définition proposée par Easton et al. [43] qui fait référence au niveau international.
Le gène PALB2 Le gène PALB2 est situé sur le chromosome 16. Il constitue avec BRCA2 un médiateur de la recombinaison homologue, contribuant aux mécanismes de réparation de l’ADN et à la suppression des tumeurs [44, 45]. Une mutation bi-allélique de PALB2 est à l’origine d’une anémie de Fanconi, à l’instar de ce qui a été observé pour une mutation bi-allélique de BRCA2 [7, 46].

La fréquence allélique globale, estimée sur une population de près de 100 000 cas de cancers du sein, est de 1 % ; elle varie cependant de 0,2 à 2,5 % selon les cohortes étudiées. Les études estimant le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations du gène PALB2 rapportent un risque très élevé, voisin de celui observé chez les femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 [47–61]. Cybulski et al. [62] ont récemment étudié les caractéristiques des tumeurs du sein et le pronostic des patientes porteuses d’une mutation du gène PALB2. En comparant 116 patientes mutées dans le gène PALB2 à 435 patientes mutées dans le gène BRCA1 et à 11 978 patientes ne présentant pas de mutations, ils ont montré que les patientes mutées dans le gène PALB2 présentaient majoritairement des tumeurs du sein de phénotype triple-négatif, et que leur survie à 10 ans était significativement plus basse que celle des patientes mutées dans le gène BRCA1 et des patientes contrôles. À noter que l’éventualité d’une prédisposition héréditaire au cancer du pancréas a aussi été évoquée [47, 63].

Le niveau de risque rapporté par ces études a été approuvé par le Groupe génétique et cancer d’Unicancer7 [64]. Il est donc établi que le niveau de risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation du gène PALB2 est considéré comme « très élevé », selon la terminologie du référentiel de l’HAS de 20143. L’analyse du gène PALB2 est systématiquement réalisée lorsque le contexte personnel ou familial est évocateur d’un syndrome dit HBOC (hereditary breast and ovarian cancer) chez les femmes cas-index (atteintes de cancer). Les tests génétiques chez les apparentés peuvent être mis en œuvre car le statut porteur/non porteur de la mutation est jugé suffisamment discriminant pour le risque de cancer pour identifier deux groupes de femmes justifiant de prises en charge différentes.

Le gène PTEN Le gène PTEN (phosphatase and tensin homolog) est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10, en 10q23.3 [65]. Il code une phosphatase antagoniste de la PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase). Un dysfonctionnement de PTEN empêche l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose et conduit à une survie anormale des cellules [66].

La survenue d’un cancer du sein ne résume pas à elle seule la maladie qui correspond à un ensemble phénotypique complexe, associant des atteintes des tissus dérivés des trois lignées embryonnaires. Le syndrome de Cowden8 entre dans le cadre des prédispositions héréditaires au cancer d’ordre syndromique [67]. Son diagnostic clinique peut être difficile, nécessitant souvent un recours à des avis spécialisés et sa confirmation moléculaire par la mise en évidence d’une altération du gène PTEN. Une mutation germinale avec perte de fonction de PTEN peut conduire au syndrome de Cowden [68], mais aussi au syndrome pédiatrique de Bannayan-Riley-Ruvalcaba9.

Les patientes porteuses d’une mutation germinale du gène PTEN ont un risque augmenté de cancer du sein : 50 % développent un cancer du sein au cours de leur vie, à un âge moyen de 40 ans, avec parfois des diagnostics très précoces d’histologie pathognomonique : carcinome canalaire entouré de collagène hyalinisé, cancers de la thyroïde, du rein, de l’endomètre voire colo-rectaux [69-71]. Selon l’expertise d’Unicancer, le niveau de risque de cancer du sein des femmes porteuses d’une mutation du gène PTEN est considéré comme « très élevé » et les tests génétiques chez les apparentés peuvent être mis en œuvre.

Le gène TP53 Une mutation constitutionnelle du gène TP53 constitue, dans sa forme classique, le syndrome de Li Fraumeni, à la présentation très polymorphe dont les critères de Chompret définissent les caractéristiques [72, 73]. Les mutations de ce gène confèrent un risque élevé de cancers du sein survenant à un âge très jeune (médiane de 25 ans) [74], associé à des sarcomes des tissus durs ou mous, des tumeurs cérébrales, des cortico-surrénalomes, toutes tumeurs d’association quasi pathognomoniques et de diagnostic en majorité très précoce, pouvant survenir dès l’enfance et avant 20 ans, et d’autres tumeurs solides, touchant la thyroïde, le poumon, le pancréas, l’estomac, ou les mélanomes et des leucémies [75].

Les patientes porteuses d’une mutation constitutionnelle de TP53 ont un risque relatif de cancer du sein, dans des familles HBOC, proche de 43 [21-22, 76]. Le niveau de risque chez les femmes porteuses d’une mutation du gène TP53 est ainsi considéré comme « très élevé »3.

Le gène CDH1 Le gène CDH1 (cadherin 1) est un gène suppresseur de tumeurs situé sur le chromosome 16, qui code la E-cadhérine impliquée dans l’adhérence des cellules épithéliales. Une mutation germinale du gène CDH1 est à l’origine de cancers gastriques diffus héréditaires [77-79].

Les études estimant le risque de cancer de l’estomac chez les personnes porteuses de mutations du gène CDH1 rapportent un risque élevé s’il y a des antécédents familiaux de cancers gastriques diffus (67 % pour les hommes et 83 % pour les femmes [80]). En revanche, en l’absence d’antécédent familial de cancer gastrique diffus (CGD), le risque de cancer de l’estomac n’est pas connu car jamais rapporté.

Les études estimant le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations du gène rapportent un risque très élevé, notamment de cancers lobulaires, similaire à celui observé chez les femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 [81, 82]. Le niveau de risque est considéré comme « très élevé »3.

Le gène STK11 Le gène STK11 (sérine/thréonine kinase 11) est un gène suppresseur de tumeurs situé sur le chromosome 19, en 19p13.3 [83]. Il participe à la signalisation et à l’apoptose, et régule la voie mTOR (mammalian target of rapamycin). Une mutation germinale de STK11 est à l’origine du syndrome de Peutz-Jeghers10, et les patientes mutées présentent un risque augmenté de cancer colorectal, du sein, de l’intestin grêle, du pancréas, de l’estomac et de l’ovaire [84].

Les études estimant le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations du gène STK11 dans le cadre d’un syndrome de Peutz-Jeghers rapportent un risque très élevé (15 %) [85], et un risque cumulé à 70 ans de 45 % [86], sans données disponibles pour des indications d’analyse du gène en dehors de ce syndrome. Il en va de même pour les études estimant le risque de cancer ovarien. L’analyse du gène STK11 reste restreinte aux indications en rapport avec une symptomatologie évocatrice d’un syndrome de Peutz-Jeghers. Ces recommandations sont susceptibles d’évoluer ; d’autres référentiels concluent de façon distincte11 [87, 88].

Les gènes RAD51 C et D à haut risque de cancer de l’ovaire Si en 2010, Meindl et al. [89] ont établi que le gène RAD51C était un gène de susceptibilité aux cancers dans des familles HBOC, très vite, les risques se sont affirmés pour une prédisposition héréditaire aux cancers ovariens pour les femmes porteuses de mutations touchant RAD51C [90] et RAD51D [91]. Il n’apparaît cependant pas de différence de risque du cancer du sein par rapport à celui connu dans la population générale [76].

Les études estimant le risque de cancer ovarien chez les femmes porteuses de mutations des gènes RAD51C et RAD51D rapportent un sur risque du même ordre que celui connu pour le gène BRCA2 [90-92]. Les recommandations concernant les gènes RAD51C et RAD51D sont identiques, mais distinctes de celles du gène RAD51B [92].

Les gènes de pénétrance modérée et de fréquence allélique haute ou faible
La fréquence des mutations de ces gènes a été présentée en 2010 [93] : le risque relatif de cancer du sein selon ces mutations est compris entre 2 et 4.
Le gène CHEK2 Le gène CHEK2 (checkpoint kinase 2) est un gène suppresseur de tumeur situé sur le chromosome 22 [94]. Il code une sérine-thréonine kinase qui est activée lors de cassures double-brin de l’ADN et contribue à la transduction des signaux qui conduiront à la réparation de l’ADN [95, 96]. La protéine phosphoryle également BRCA1, facilitant son rôle dans la réparation de l’ADN [97].

La mutation germinale 1100delC de CHEK2, fondatrice12, en Europe du Nord, augmente le risque de cancer du sein avec un risque relatif estimé à au moins 3 et un risque absolu de 29 % à l’âge de 80 ans avec des cancers souvent bilatéraux, récidivants et de mauvais pronostic [43, 98]. L’étendue des tumeurs peut inclure des tumeurs du côlon, de la prostate et, plus rarement, de l’ovaire. Plus récemment, une autre mutation récurrente de CHEK2, Y390C, a été retrouvée dans une population d’origine chinoise à haut risque de cancer du sein [99]. Le risque le plus important est cependant rapporté pour la mutation c.1036 C>T [58].

Selon l’Unicancer, le niveau de risque chez les femmes porteuses de la délétion 1100delC et, par extrapolation, de toute mutation tronquante, est considéré comme « élevé »3 et probablement majoré par une histoire familiale importante de cancer du sein. Il semble également justifié de prendre en considération le haut risque génétique dans le cas de la mutation c.1036 C>T, mais il n’y aurait pas de sur-risque de cancer de l’ovaire chez les femmes porteuses d’une mutation de ce gène. Il a été cependant conclu à la non réalisation ou à l’arrêt de tests génétiques pré-symptomatiques dans les familles de ces patientes, bien que d’autres conclusions aient été différentes5. Les recommandations du Groupe Génétique et Cancer sont susceptibles d’évoluer.

Le gène ATM Le gène ATM (ATM sérine/thréonine kinase) est situé sur le chromosome 11. Il joue un rôle pivot dans la réparation de l’ADN et la progression du cycle cellulaire [100]. Une mutation germinale bi-allélique de ce gène est à l’origine du syndrome pédiatrique ataxie-télangiectasie à la révélation dans l’enfance, caractérisé par une ataxie cérébrale, des télangiectasies caractéristiques, une immunodéficience et un risque accru de tumeurs malignes, notamment mammaires et gastriques.

Actuellement, le groupe GGC d’Unicancer a établi les constatations suivantes :

  • dans un contexte familial d’enfants atteints d’ataxie-télangiectasie, le niveau de risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation du gène ATM semble élevé [101-108]. La mutation T7271G pourrait ainsi conférer un risque de cancer plus élevé, voisin de celui des mutations touchant les gènes BRCA [108–110]. Les premières observations publiées ont suggéré un risque associant d’autres tumeurs chez les porteurs hétérozygotes, comme le cancer de la vessie, des leucémies/lymphomes, le cancer du pancréas (un risque qui semble corroboré par des observations plus récentes [111]), ainsi que le cancer gastrique [112]. Il n’y a pas de données en faveur d’un sur-risque de cancer de l’ovaire.
  • dans un contexte familial HBOC, il n’existe pas encore de données sur l’estimation de risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation touchant le gène ATM sans enfant atteint d’ataxie-télangiectasie [53-56, 113]. Les données utilisant une variété de gènes mettent en évidence une grande diversité de mutations de type perte de fonction, avec une fréquence d’environ 1 %, ce qui correspond à 10 % de la totalité des mutations délétères recensées13. Il faut remarquer que la recommandation du NCCN américain (national comprehensive cancer network) est différente, au regard de la radiosensibilité présomptive qui oriente vers une surveillance systématique par IRM (imagerie par résonance magnétique) exclusive. Les recommandations du Groupe Génétique et Cancer sont susceptibles d’évoluer.

Le gène BRIP1 Le gène BRIP1 (BRCA1-interacting protein C-terminal helicase 1) est situé sur le chromosome 17. Il code la protéine BRIP1, un partenaire de liaison de BRCA1 participant à la réparation des cassures double-brin de l’ADN [114].

Selon le GGC d’Unicancer, il n’y a pas de données suffisantes pour établir un risque augmenté de cancer de l’ovaire et/ou du sein sur la seule base d’une mutation hétérozygote identifiée sur ce gène. C’est donc l’histoire familiale qui prévaut : la prise en charge ovarienne en dépend après avis en réunions de concertations pluridisciplinaires. Unicancer a conclu à la non réalisation ou l’arrêt des tests génétiques présymptomatiques dans la famille. Cette recommandation est susceptible d’évoluer.

Les gènes de faible pénétrance
Des études d’association du génome entier (GWAS, genome wide association study) ont permis d’établir des associations entre des variations génétiques fréquentes, les polymorphismes (ou SNP, single nucleotide polymorphism), et une légère augmentation du risque de cancer du sein (risque relatif inférieur à 1,5 par rapport à la population générale) [93]. Ces études ont permis d’identifier des locus pour lesquels se dégagent de faibles augmentations du risque relatif de développer un cancer du sein dans la population générale. Chez les femmes jeunes, porteuses de mutations des gènes BRCA, et plus particulièrement du gène BRCA2, la prise en compte de variants pourrait revêtir une significativité toute particulière, avec un effet cumulatif. L’effet modificateur peut se manifester de sorte que le risque cumulé à 70 ans évoluera, chez les femmes porteuses de mutations du gène BRCA2, de 41 % pour les variants de FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2) et TOX3 (TOX high mobility group box family member 3) les plus anodins à 70 % pour ceux dont l’effet paraît le plus délétère [93].

En conclusion, malgré des décennies de recherche, la mutation d’un gène causal n’est identifiée que dans moins de 20 % des cas chez les patientes avec un contexte évocateur d’une prédisposition héréditaire : l’histoire familiale prévaut donc pour orienter la prise en charge1. Pour certains des gènes responsables, le niveau de risque encouru conduit, par contre, à préconiser des mesures de surveillance spécifiques, très attentives et régulières, voire des mesures de prévention.

Le test génétique constitutionnel ou héréditaire14 : quand y recourir ?

Lors de l’interrogatoire initial, la recherche systématique des arguments pour une prédisposition génétique aux cancers et notamment des antécédents familiaux est nécessaire. La reconstitution de l’histoire familiale est donc primordiale avec, si possible, le recueil des dossiers familiaux. Les éléments qui orienteront vers une consultation d’oncogénétique seront (1) la présence de plusieurs cas de cancer du sein dans une branche familiale, qu’il s’agisse du côté paternel ou maternel ; (2) la précocité de survenue du cancer ; (3) un cancer multifocal et/ou bilatéral ; (4) la présence d’un cancer de l’ovaire ; (5) la survenue d’un cancer du sein chez l’homme ; plus rarement, un cancer du pancréas, un mélanome ou un cancer de la prostate (Tableau I) [115].

Des critères spécifiques ont aussi été retenus par l’INCa pour proposer un test génétique, sur la base d’une histoire familiale ou personnelle (Tableau II).

Comment le test génétique est-il mis en œuvre ?
Pour les gènes mutés qui sont transmis, toutes les cellules de l’organisme porteront cette version du génome15. L’anomalie pourra donc être détectée par une simple prise de sang (ou biopsie liquide). Il s’agira d’un test dit « constitutionnel » qui sera proposé lorsqu’un risque héréditaire est soupçonné dans une famille. Il sera réalisé sur l’ADN « germinal », isolé à partir de cellules non-tumorales, les leucocytes circulants. Le prélèvement de contrôle obligatoire peut être un frottis jugal. La recherche de mutation en cause est mise en œuvre chez une personne atteinte de cancer (le cas-index). Cette mutation peut être située n’importe où sur le gène, elle est donc souvent différente d’une famille à une autre. Dans le cas particulier des hémopathies malignes où de nombreuses cellules tumorales circulent dans le sang, la confirmation d’une mutation constitutionnelle nécessite une biopsie de peau (test sur fibroblastes).
La grande variabilité des mutations
L’étape limitant les tests de prédisposition est l’identification de l’altération génétique qui est responsable dans la famille concernée. Plus de 1 000 différentes orthographes mutationnelles délétères ont ainsi été identifiées pour chacun des gènes BRCA1 et BRCA2 (Figure 3 A, B). Ces analyses sont donc très complexes et nécessitent un certain temps (en moyenne 6 à 9 mois dans le contexte du dispositif national d’oncogénétique) – un délai qu’il serait bon de réduire à 3 à 4 mois.

Les mutations délétères S’agissant des seuls gènes BRCA1 et BRCA2, plus de 2 600 mutations différentes sont enregistrées dans la base de données du National Institute of Health aux États-Unis (BIC, breast cancer information core)16 [116] et dans la base BRCAshare issue de la cohorte française GENEPSO du Groupe génétique et cancer d’Unicancer [117]. La grande diversité de ces mutations et leur distribution le long de ces gènes rendent difficile la recherche initiale de la mutation dans une famille donnée. Cependant, des mutations récurrentes ont été décrites dans certaines populations :

  • La délétion c.68_69delAG et l’insertion c.5266dupC de BRCA1 et la délétion c.5946delT de BRCA2 dans la population d’origine juive ashkénaze [118].
  • La délétion c.3481_3491del11 et le variant c.5128G>T (p.Gly1710Trp), dont on observe une plus grande proportion dans la région Nord-Est de la France avec, en particulier, la délétion c.3481_3491del11 en Alsace-Lorraine [119].

Variants de signification indéterminée (VSI) Plon et al. [120] ont proposé en 2008 une classification des variants selon 5 classes, les variants de classe 5 étant considérés comme délétères. Si environ 70 % des variations identifiées sur les gènes BRCA1 et BRCA2 sont de type 4 ou 5, des variants de classe 3 de signification indéterminée, et pour lesquels il est impossible d’établir formellement le statut délétère, sont régulièrement retrouvés. C’est le cas des variants génomiques rares, faux sens ou non-codants, en l’absence d’enquête familiale et de caractérisation fonctionnelle. L’étude nationale COVAR (étude de coségrégation familiale des variants nucléotidiques dans les gènes BRCA1/2 et, désormais, PALB2) coordonnée par l’Institut Curie (Paris, France), a pour objectif de contribuer à résoudre ces ambiguïtés. Cette initiative est relayée au plan international par le consortium ENIGMA [121, 122]. L’objectif est de définir le caractère délétère ou non de ces variations par l’analyse de leur co-ségrégation familiale avec la maladie : apparentés atteints de cancer du sein et/ou de l’ovaire, porteurs des variants de signification inconnue et apparentés indemnes de cancer non porteurs. Il s’agira de pouvoir valider ou non l’utilisation de ces variants pour le conseil génétique.
Le cas-index : l’individu de la famille qui doit être testé en premier Le médecin oncogénéticien propose un test génétique constitutionnel en choisissant un cas-index, c’est-à-dire le sujet dont l’analyse peut conduire au résultat le plus pertinent au bénéfice de l’ensemble de la branche familiale concernée. Le consentement éclairé obligatoirement signé par la personne testée est recueilli après remise d’une note d’information expliquée au préalable. Un accompagnement psychologique est systématiquement proposé. Les résultats, confidentiels, sont rendus par l’oncogénéticien lors d’un entretien individuel qui fait l’objet d’une consultation obligatoire.

Un tableau est remis au cas-index. Il indique ses apparentés qui sont susceptibles de partager la mutation qui a été identifiée dans son génome. La personne dépistée et porteuse de la mutation génétique sera dans l’obligation d’informer ses apparentés de la mise à disposition d’un test prédictif ou, à défaut d’adhésion de cette personne au test génétique constitutionnel, à la nécessité d’une surveillance annuelle à haut risque génétique17. Le cas-index peut cependant déléguer cette tâche à l’équipe d’oncogénétique qui doit alors informer les apparentés concernés en formulant les informations clé ; l’identité du cas-index pouvant rester anonyme.

Élargissement du spectre des gènes analysés chez le cas-index : les panels multigènes Les progrès technologiques les plus récents permettent aujourd’hui de rechercher des mutations sur plusieurs gènes de façon simultanée. Ainsi, en une seule analyse, des données qui portent sur un ensemble de gènes susceptibles d’intervenir dans la prédisposition au cancer peuvent être obtenues. Ces nouvelles techniques (NGS, next generation sequencing) de séquençage à haut débit permettent de tester l’ensemble des gènes susceptibles d’intervenir dans la prédisposition au cancer du sein [48-52-61]. L’analyse actuellement réalisée, dite en panels multigènes, est notamment étendue aux gènes impliqués dans la recombinaison homologue [5, 9], dont les gènes majeurs, BRCA1, BRCA2 ou PALB2. Selon l’expertise conduite par Unicancer, une analyse de 13 gènes est recommandée7,13 [64]. Selon le gène concerné, le niveau de risque de cancer varie. Les dispositions de prise en charge préconisées pourront donc être modulées en fonction du gène muté et des progrès de nos connaissances, au fur et à mesure de l’expérience accumulée au niveau international. Il faut souligner l’importance conjointe et prédominante de l’histoire familiale selon les recommandations de la Haute autorité de santé de 20143.
Quand le test génétique revêt un caractère d’urgence L’utilisation du test génétique en urgence se vérifie particulièrement quand son résultat peut avoir un impact sur le choix des modalités du traitement chirurgical ou des conséquences sur le traitement médical de la patiente : selon la sensibilité aux sels de platine, dans le cas des tumeurs du sein triple-négatives ou, de façon imminente, pour la prescription de thérapies ciblées comme avec les inhibiteurs enzymatiques des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) seuls ou en association avec une immunothérapie, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques.
Les tests pré-symptomatiques Dans l’éventualité où une mutation a été mise en évidence, elle peut être recherchée chez les personnes apparentées qui n’ont pas développé de cancer. Si une altération génétique est identifiée, celle-ci constituera la clé du code sur laquelle un test génétique pourra être proposé aux autres membres de la famille qui le souhaitent. La mise en œuvre du test nécessite deux prélèvements (le second à des fins de vérification) et une consultation, systématiquement proposée, auprès d’un psychologue. Le résultat individuel sera communiqué dans le cadre d’une consultation oncogénétique. Dans ce contexte, dit prédictif ou ciblé, un résultat négatif prend toute sa signification : le sujet testé n’est pas porteur de la prédisposition identifiée dans la famille. Les femmes, qui ne portent pas la mutation héréditaire familiale, auront donc un risque de cancer du sein comparable à la population générale, soit environ 10 % pour la vie entière. En revanche, les femmes qui ont hérité de la mutation auront un risque qui peut atteindre 60 à 80 % de développer un cancer du sein au cours de leur vie : elles auront donc besoin d’une prise en charge appropriée. Dans certains cas, des tumeurs de diagnostic précoce sont relevées malgré l’absence de mutation familiale : on parle de « phénocopie ».

Il se peut qu’aucune altération génétique ne soit identifiée chez le (ou les) cas index . Cela peut être lié à une anomalie non décelable par nos techniques actuelles, à une anomalie qui se situerait sur un gène que nous ne connaissons pas encore, ou parce qu’il n’y a pas d’anomalie génétique dans la famille. Un résultat négatif diminue le risque d’existence d’une prédisposition dans la famille. Il ne l’élimine pas définitivement. Même avec les derniers progrès technologiques, il est possible que certaines mutations échappent à nos analyses. L’approfondissement des données recueillies sur l’arbre généalogiques peut alors parfois aboutir à une syndrômologie évocatrice et orienter secondairement vers des tests génétiques constitutionnels complémentaires. Des tests de recherche peuvent également être envisagés dans l’éventualité où l’agrégation familiale de cancer du sein est particulièrement saillante : c’est dans ce cas que le déploiement des technologies de séquençage est programmé par le Plan France médecine génomique 202518, par l’analyse d’exomes (WES) et/ou l’analyse pan-génome (WGS) afin de découvrir de nouveaux gènes de prédisposition, ou de rechercher de nouveaux modèles (polygéniques) de prédisposition.

Dans les cas où l’histoire familiale est indicative de prédispositions mais avec une recherche de mutations qui s’avère négative et donc sans indication de tests constitutionnels complémentaires, notamment avec des cancers de diagnostic précoce, les recommandations de prise en charge et de suivi des personnes ont été définies par la Haute autorité de santé en mai 2014, en tenant compte de l’histoire familiale1. La consultation d’oncogénétique contribue alors à évaluer un risque individuel pour en tirer les conséquences les mieux adaptées. La conduite pratique tient compte de multiples facteurs tant familiaux (types de cancer, âge de survenue, gravité, etc.) qu’individuels (âge, situation familiale, préférences personnelles, antécédents, etc.). Ces éléments entrent en considération dans l’évaluation du risque.

Liens d’intérêt L’auteure déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.
 
Remerciements

À Dominique Stoppa-Lyonnet pour sa contribution aux schémas directeurs de la Figure 3.

 
Footnotes
1 Le terme « tumoral » est plus approprié que celui de « somatique » qui est impropre puisque l’ADN des cellules somatiques est l’ADN germinal, constitutionnel, unique pour un individu donné.
2 Décret n° 2013-527 du 20 juin 2013.
3 Haute autorité de santé (HAS) http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1741170/fr/depistage-ducancer-du-sein-en-france-identification-des-femmes-a-haut-risque-et-modalites-de-depistage, mai 2014.
4 Institut national du cancer (INCa) : http://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Cataloguedes-publications/Femmes-porteuses-d-une-mutation-de-BRCA1-ou-BRCA2-Detection-precoce-ducancer-du-sein-et-des-annexes-et-strategies-de-reduction-du-risque, mai 2017
5 National comprehensive cancer network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology — genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
6 Un rapport annuel comprenant des indicateurs qualitatifs et quantitatifs doit être restitué par chaque structure faisant l’objet d’un soutien financier.
7 Communiqué de presse Unicancer, Groupe génétique et cancer : Quels gènes analyser face à un risque de cancer héréditaire du sein et de l’ovaire ? http://www.unicancer.fr/actualites/groupe/quels-genesanalyser-risque-cancer-hereditaire-du-sein-ovaire#.WgRfamrsOQ4.twitter
8 La maladie de Cowden, ou syndrome des hamartomes multiples, est une maladie génétique rare, autosomique dominante, caractérisée par de multiples hamartomes sur le corps (à risque de transformation maligne), des lésions cutanéo-muqueuses pathognomoniques (kératoses, papules papillomateuses et des cas de syndromes de Lhermitte-Duclos avec gangliocytome dysplasique du cervelet). Elle prédispose à l’apparition de cancers et a pour origine des mutations du gène PTEN.
9 Un syndrome polymalformatif rare révélé dans l’enfance par une macrocéphalie pathognomonique, chez le garçon par les lentigines du pénis, des lipomes sous-cutanés et viscéraux, des tumeurs hamartomateuses (polypes digestifs, hémangiomes), et des anomalies du système nerveux central dans 50 % des cas.
10 Une pathologie autosomique dominante caractérisée par le développement de multiples polypes hamartomateux dans le tractus gastro-intestinal, avec une hyperpigmentation cutanée périorificielle caractéristique.
11 National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice guidelines in oncology — genetic/familial high-risk assessment: Colorectal : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#genetics_colon
12 Mutation dont l’effet permet à l’individu qui en est porteur de se reproduire et donc de la transmettre.
13 Cohen-Haguenauer O, Benkortebi R, Toledano D, et al. (2019, sous presse).
14 On distingue les tests qui apportent des informations sur le patrimoine génétique transmissible, présent dans toutes les cellules de l’organisme (génétique constitutionnelle), et les tests qui informent sur l’état du génome de cellules cancéreuses (génétique des tumeurs). Les tests de génétique constitutionnelle (ou héréditaire) reposent sur l’étude du patrimoine génétique d’une personne.
15 La situation complexe des mosaïques ne sera pas abordée.
16 Breast cancer information core (BIC): https://research.nhgri.nih.gov/bic/
17 Décret n° 2013-527 du 20 juin 2013 des lois de bioéthique portant sur les tests constitutionnels prédictifs.
18 Plan France Médecine génomique 2025 - https://solidarites-sante.gouv.fr/systeme-de-sante-et-medico-social/recherche-et-innovation/france-genomique
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