Le groupe des myopathies inflammatoires idiopathiques (MII), ou myosites, peut être divisé (pour l’adulte) en quatre sous-groupes comprenant les DM, le syndrome des anti-synthétases (SAS), les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) et les myosites à inclusions (MI) [5]. Chaque sous-groupe présente des caractéristiques musculaires cliniques et anatomopathologiques propres ainsi qu’un phénotype extra-musculaire homogène. De même, chacun peut être associé à la présence d’ASM dont la cible antigénique dépend du groupe auquel il appartient. Parmi ces ASM, cinq ont été décrits pour les DM: les anticorps anti-Mi-2, anti-transcription intermediary factor 1 γ (TIF1γ), anti-nuclear matrix protein 2 (NXP2), anti-melanoma differentiation antigen 5 (MDA5) et anti-small ubiquitin-like modifier activating enzyme (SAE).

Il existe sept anticorps associés au SAS, tous ciblant un ARN-t-synthétase. Il s’agit des anti-Jo-1, ciblant un Histidyl-tRNA synthetases, les anti-PL-12 ou anti-Alanyl-tRNA synthetases, anti-PL-7 ou anti-Threonyl-tRNA synthetases, anti-EJ ou anti-Glycyl-tRNA synthetases, anti-OJ ou anti-Isoleucyl-tRNA synthetases, anti-KS ou anti-Asparaginyl-tRNA synthetases, anti-Zo ou anti-Phenylalanyl-tRNA synthetases, anti-Ha/YRS ou anti-Tyrosyl-tRNA synthetase.

Deux ASM sont associés au MNAI: les anti-3-hydroxy-3-methylglu-taryl-coenzyme A reductase (HMGCR) et signal-recognition particle (SRP). Les anti-CN1a sont associés aux myosites à inclusion.

L’une des premières classifications et les premiers critères diagnostiques furent publiés par Peter et Bohan, en 1975 [6]. Fondée sur les caractéristiques clinico-histologiques, elle définit le diagnostic de myopathie inflammatoire et distingue les DM par la présence d’une atteinte cutanée caractéristique. Depuis, les ASM ont été progressivement décrits. Le premier fut l’anticorps anti-Mi2 en 1976 [7]. Puis, la majorité des anticorps ciblant une aminoacyl-ARN-t synthétase a été découverte entre 1980 (avec celle de l’anticorps Jo1, chef de file de ce groupe) et 1991. Love et al ont évalué, en 1991, l’apport de ces nouveaux anticorps dans une cohorte de 212 patients suivis pour des MII [8]. Ils ont montré pour la première fois que ces ASM permettaient de regrouper les patients en groupes homogènes clinico-biologiques, mais aussi pronostiques.

Puis, en 2003, la conférence ENMC (European Neuromuscular Center) précise les critères histologiques de la biopsie musculaire pour le diagnostic de DM [4] avec notamment l’atrophie périfasciculaire de la DM ou encore la présence d’une vasculopathie, mais les ASM ne sont pas intégrés dans la classification. Au décours, six autres anticorps ont été décrits, dont quatre associés aux DM. Dans le courant des années 2000 de nombreux travaux décrivant des séries de cas permettront d’établir que cinq ASM sont spécifiques de la DM. Malgré ces avancées, la dernière classification de l’American College of Rheumatology et de l’European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2017 ne les ont pas inclus comme critères diagnostiques de myosite ni de classification pour le groupe DM [3]. Une étude récente utilisant une analyse non supervisée de regroupement hiérarchique a montré que les ASM étaient associés avec des phénotypes cliniques correspondant aux quatre groupes actuels de MII [5].

L’immunoprécipitation est la méthode de référence de détection des ASM. Cette technique n’est pas réalisable en pratique courante. La recherche d’anti-nucléaires pour le dépistage des ASM n’est pas suffisamment sensible. Afin d’améliorer la détection de ces ASM, plusieurs laboratoires ont développé des tests de détection multiple, (test immunodiagnostique par exemple DOT-Myosite), permettant d’évaluer de manière rapide et simultanée la présence de plusieurs ASM à partir du sérum de patient [9]. Néanmoins, la fiabilité n’est pas parfaite et nécessite une interprétation précautionneuse avec les données clinico-biologiques, compte tenu de la présence de faux positifs.

Ce fut le premier ASM décrit en 1976 [7]. La protéine Mi2 est une sous-unité du complexe Mi-2/nucleosome remodeling-deacetylase, qui régule la transcription des gènes. Les patients avec anticorps anti-Mi2 ont une atteinte cutanée caractéristique, avec un érythème dans les zones photo-exposées, un érythème liliacé des paupières et la présence de papule de Gottron [10]. L’atteinte musculaire est relativement sévère avec un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) chez l’adulte et l’enfant [11] et avec une inflammation importante à la biopsie musculaire [12].

Il y a peu d’atteinte extra-musculaire et cutanée dans ce sous-groupe, peu d’association avec les cancers hormis peut-être pour les anticorps Mi2 ciblant la partie N-terminale du fragment Mi2-β chez l’adulte] [10]. La réponse au traitement et le pronostic sont plutôt bons, avec des rechutes néanmoins possibles à long terme.

Cet ASM a été initialement découvert en 2006 par une équipe américaine [13]. Cette protéine est impliquée dans la croissance et la différenciation cellulaire mais aussi dans la carcinogénèse [14]. L’atteinte cutanée est au premier plan chez ces patients, avec des récidives plus fréquentes [15]. Outre l’érythème typique de DM, les patients ont des lésions caractéristiques « psoriasiformes », des papules de Gottron hyperkératosiques ou encore des lésions hypo-pigmentées et télangiectasiques (“red on white patches”) [14, 15]. L’atteinte musculaire n’est habituellement pas au premier plan, avec des formes dites « amyopathiques » fréquentes. La biopsie musculaire retrouve une atteinte sévère quand elle est présente, avec des signes de vasculopathie et une dysfonction mitochondriale plus importante [12]. De plus, il a été décrit la présence de fibres vacuolées, sans vacuoles bordées. Chez l’adulte, la présence de cet anticorps est fortement associée au cancer. En effet, une méta-analyse de six études retrouve un risque de cancer augmenté avec un odds ratio de 27.26 (IC95 6.59–112.82) [16]. Les cancers sont diagnostiqués majoritairement dans l’année précédant ou suivant le diagnostic de DM, mais ne sont pas associés à un sous-type particulier de cancer [17]. De plus, le sous-type IgG2 de l’anticorps anti TIF1γ est fortement associé aux cancers [18].

Dans les JDM, les anticorps anti-Tif1γ sont identifiés dans 18 %-30 % des cas [2, 19]. Cet anticorps semble être associé à des formes plus chroniques ou récidivantes nécessitant l’adjonction plus fréquente d’une deuxième ligne de traitement [20]. Les atteintes cliniques semblent hétérogènes avec des JDM « classiques » peu sévères et des formes graves pouvant être similaires à celles décrites pour les anti-NXP2 [2].

Les Ac anti-NXP2 ont été découverts en 1997 dans les JDM. La protéine NXP2 est associée à l’enzyme SAE, utile à la répression de la transcription.

Les anticorps anti-NXP2 sont identifiés dans environ 15 %-20 % des JDM et sont généralement trouvés chez des enfants plus jeunes par rapport aux autres ASM. Ils sont associés à une atteinte musculaire plus sévère au diagnostic avec une tendance à présenter davantage de calcinose musculaire au cours de l’évolution [2, 19]. Cependant le lien entre la présence de la calcinose et cet anticorps reste à confirmer car il est aussi probable que la sévérité de l’atteinte musculaire, le délai dans la prise en charge et une maladie chronique soient aussi des facteurs favorisants de calcinose indépendamment de la présence de l’anticorps. La physiopathologie de la calcinose reste non élucidée, échappe souvent à toute thérapeutique et retentit sur la qualité de vie des patients [21]. Sur le plan histologique, la gravité de l’atteinte associée à ces anticorps peut être variable [22] mais il existe une forme particulièrement grave de JDM avec Ac-NXP2 qu’il faut reconnaitre rapidement pour mettre en place une thérapeutique adaptée, associant une atteinte musculaire sévère incluant les muscles respiratoires et bulbaires, une atteinte digestive, une atteinte cutanée avec les signes classiques de DM associée à des œdèmes diffus [23]. Dans ce contexte, la biopsie musculaire montre une atteinte ischémique avec une atteinte majeure de la micro-vascularisation musculaire. L’association de la présence d’anticorps anti-NXP2 à une atteinte ischémique musculaire sont des biomarqueurs complémentaires de sévérité clinique et de mauvais pronostic devant conduire à l’instauration rapide d’une seconde ligne de traitement immunomodulateur [23].

Chez l’adulte, il existe une incidence plus importante d’œdème sous-cutané [24]. L’atteinte musculaire est caractérisée par des signes de vasculopathie, avec une raréfaction des capillaires ainsi qu’un œdème musculaire fréquent [12]. Dans ce sous-groupe, il existe aussi une incidence plus importante de cancer chez l’adulte, notamment de sexe masculin [17], mais le risque est plus faible qu’en présence des anti-TIF1γ.

Cet anticorps a été décrit en 2005 sur une cohorte de patients japonais suivis pour des dermatomyosites amyopathiques [25]. MDA5 est une protéine de la famille des retinoic acid-inducible gene I (RIG-I-like receptors), ayant un rôle dans l’immunité antivirale et notamment la voie de l’interféron. Les DM associées à cet Ac sont les DM avec le plus d’atteintes systémiques et le pronostic le plus sombre en raison d’une atteinte pulmonaire dans plus de 80 % des cas. Cette dernière peut engager le pronostic vital. Sur le plan cutané, l’atteinte se distingue par la présence d’ulcérations cutanées souvent sévères, ainsi que la présence de mains de mécanicien [26]. L’atteinte musculaire est habituellement modeste voire absente avec un taux de CPK souvent normal. Les données de la biopsie musculaire retrouvent plus rarement les signes classiques de DM comme l’atrophie péri-fasciculaire ou l’expression de HLA-1 [27]. Parmi les autres signes cliniques, les patients présentent une atteinte articulaire inflammatoire avec arthralgie et arthrite, ainsi qu’une fièvre constitutionnelle. Mais l’atteinte systémique qui grève le pronostic dans ce sous-groupe est la présence d’une atteinte pulmonaire interstitielle rapidement progressive [28].

Dans les JDM, les anticorps anti-MDA5 sont les troisièmes anticorps en fréquence identifiés dans les myopathies inflammatoires de l’enfant (6-7 %) [2, 19]. Les myosites pédiatriques associées aux anticorps anti-MDA5 représentent une entité clinique assez homogène en cours de définition. En effet, tout comme chez l’adulte, elles sont caractérisées essentiellement par des signes extra-musculaires au premier plan. Même si l’atteinte pulmonaire est moins fréquente (46 %) elle peut être aussi sévère (pneumopathie interstitielle progressive qui constitue la gravité de cette maladie). L’atteinte musculaire est le plus souvent absente (amyopathique) ou modérée et l’atteinte cutanée est caractéristique avec ulcérations plus fréquentes (69 %). Les arthrites (100 %) sont très fréquentes et on peut noter la présence des signes de la série lupique (46 %) ou des abcès aseptiques (17 %) [2, Melki et al soumis]. L’atteinte musculaire sur le plan histologique est aussi significativement moins sévère comparativement aux autres auto-anticorps avec un infiltrat inflammatoire souvent modéré et l’absence d’atteinte de la microvascularisation.

Cet anticorps est le dernier ASM spécifique de DM décrit en 2007 [29]. Cette protéine facilite la sumoylation, une modification post-translationnelle de nombreuses protéines. L’atteinte cutanée est souvent révélatrice, typique avec dans de rares cas des atteintes cutanées spécifiques avec un rash cutané violacé [30] (Tableau I). Ces patients présentent aussi des symptômes systémiques avec une fièvre inexpliquée, une altération de l’état général. L’atteinte musculaire n’est habituellement pas au premier plan, avec des CPK dans les normes ou faiblement augmentés. Des troubles de la déglutition ont été décrits ainsi que des cancers associés [30].

Le rôle diagnostique du dosage de ces anticorps est donc évident, permettant en premier lieu de distinguer les myopathies auto-immunes des myopathies non inflammatoires. Les ASM sont spécifiques et ne sont pas retrouvés dans d’autres pathologies musculaires pédiatriques ou de l’adulte. Leur dosage doit être réalisé systématiquement devant tout déficit musculaire aigu/subaigu, car leur identification modifie drastiquement la prise en charge thérapeutique initiale. A l’inverse, l’absence d’ASM dans un contexte clinique concordant n’élimine pas ce diagnostic et dans ce contexte la biopsie musculaire reste utile pour confirmer le diagnostic avant de débuter des traitements immunomodulateurs au long cours. En effet, la mise en évidence de ces auto-anticorps a permis de questionner la place de la biopsie musculaire dans la stratégie diagnostique. Cependant, des études récentes ont montré que l’analyse immuno-pathologique permet de déterminer précisément le sous-type de myopathie inflammatoire et participe à l’évaluation de la sévérité et du pronostic.

Le deuxième rôle des ASM est le diagnostic différentiel dans les atteintes cutanées isolées des formes amyopathiques. La présence des lésions cutanées pathognomoniques n’est pas toujours présente et les lésions peuvent être discrètes; se pose alors la question du diagnostic différentiel avec le lupus érythémateux systémique, le psoriasis ou encore des viroses comme le parvovirus B19 ou des carences rares en zinc. La présence d’un ASM dans ce contexte permet d’orienter le diagnostic et la prise en charge thérapeutique qui sera différente.

Bien classifier ces patients permet enfin la constitution de groupes homogènes de patients pour une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie, et de préciser le pronostic de la DM.

L’utilité de ces ASM est aussi pronostique. La différence majeure entre les DM et les JDM est l’association aux cancers. Chez l’adulte, la présence des anticorps anti-TIF1γ et NXP2 doivent faire rechercher un cancer associé en répétant le bilan à un et deux ans du diagnostic initial.

La présence d’anticorps anti-MDA5 permet de monitorer la fonction pulmonaire de manière rapprochée avec une démarche thérapeutique plus agressive compte tenu du pronostic plus sévère dans ce sous-groupe, dû à l’atteinte pulmonaire rapidement progressive. La présence d’anti-TIF1γ sera associée à des rechutes plus fréquentes chez l’enfant. La présence de signes systémiques associés à la positivité d’un anticorps anti-NXP2 devra conduire à une thérapeutique rapide dans les formes juvéniles.

Il n’existe actuellement pas encore de stratégie thérapeutique validée ajustée à la présence d’un anticorps spécifique.