Les réactions liées à la perfusion des AcM sont fréquentes. Elles apparaissent le plus souvent dans les 30 minutes à 2h après le début de la perfusion de l’anticorps et surviennent généralement lors des premières injections. Elles peuvent être plus rarement tardives, jusqu’à 24 à 72h après la fin de la perfusion. Leur fréquence varie selon l’anticorps, les plus fréquentes ayant été décrites avec le rituximab et l’alemtuzumab (plus de 50 % des cas), le trastuzumab et le blinatumomab (dans environ 40 % des cas), et le cétuximab (moins de 20 %) [4]. Même si ces réactions à la perfusion sont le plus souvent légères, elles peuvent parfois présenter des symptômes évocateurs de réactions d’hypersensibilité: bronchospasme, urticaire, hypotension [5]. Les mécanismes sous-jacents à ces réactions restent encore largement inconnus. Les réactions de relargage de cytokines sont un des mécanismes supposés. Elles seraient liées à l’interaction entre l’AcM avec sa cible antigénique exprimée sur des cellules sanguines circulantes, des cellules tumorales ou des cellules effectrices du système immunitaire recrutées au site tumoral. C’est, par exemple, le cas des premières perfusions de rituximab pour lesquelles les réactions ont été corrélées à l’activation du complément et au nombre de lymphocytes B circulants [3], et à un pic de cytokines (TNF-α et IL[interleukine]-6) observé après 90 minutes de perfusion, associé aux symptômes habituellement décrits avec un relargage de cytokines: fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypotension et dyspnée [5]. Ce fut aussi le cas, de façon bien plus massive, chez 6 volontaires sains ayant reçu, dans un essai de phase I, le TGN1412, un anti-CD28 « super-agoniste » de ce récepteur stimulant les lymphocytes T: tous les volontaires ont développé une défaillance multi- organes [6]. Ces réactions cytokiniques sont à distinguer des syndromes de lyse tumorale (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, insuffisance rénale, arythmies, convulsions), qui peuvent être fatals. Ils ont été décrits par exemple avec le rituximab dans certains lymphomes ou leucémies lymphoïdes chroniques. Cette lyse résulte de l’action pharmacologique attendue du médicament [7].

Des réactions anaphylactiques dépendant des IgE, ou anaphylactoïde, n’impliquant pas les IgE, sont d’autres mécanismes de ces réactions survenant lors des perfusions. Le cas du cétuximab est un cas particulier puisque des réactions anaphylactiques ont été observées dès la première perfusion, certaines ayant conduit au décès du patient. Ces réactions sont liées à la présence d’IgE dirigées contre le cétuximab avant le traitement. Ces IgE anti-cétuximab sont en fait spécifiques d’un oligosaccharide, le galactose alpha-1,3 galactose, présent sur la partie Fab de la chaîne lourde du cétuximab [8]. Cet oligosaccharide est produit par les cellules de mammifères non primates par une enzyme (la α1,3-galactosyltransférase), absente chez l’homme [4]. Une immunisation contre ce sucre peut ainsi survenir chez l’homme, à la suite de la consommation de viande (patients allergiques à la viande) ou de piqûres de tiques par exemple, qui transmettent ce glycane immunogénique chez l’homme.

La distinction entre réactions cytokiniques et réactions dépendant des IgE est importante, car, si la réinjection (le rechallenge, terme consacré en pharmacovigilance) de l’anticorps est possible dans le cas des premières, elle est contre-indiquée dans le cas des secondes. Dans une étude récente, les réactions d’hypersensibilité apparues à la suite de l’injection de 16 AcM (principalement le rituximab, l’infliximab, le tocilizumab, le brentuximab, et le trastuzumab) ont été examinées chez 104 patients pour lesquels une désensibilisation avait été proposée, suite à une première réaction allergique [9]: la majorité (63 %) des tableaux cliniques de ces réactions étaient de type I (allergie immédiate et anaphylaxie), suivies de réactions de relargage cytokinique (13 %) ou mixte (type I/relargage).

Ces réactions (cytokiniques ou allergiques) peuvent aussi survenir lors de l’administration sous-cutanée (SC) des AcM, dans les 24 heures ou plus retardées. Cependant, l’administration SC est le plus souvent associée à des réactions cutanées (érythème, prurit, éruption) ou locales (douleur, rougeur, gonflement) peu sévères et transitoires.

Plus de la moitié des AcM actuellement sur le marché ciblent un antigène qui est exprimé par les cellules du système immunitaire ou hématologique, et la très grande majorité d’entre eux contiennent une région Fc d’IgG1 qui interagit avec les RFcg exprimés par un grand nombre de cellules du système immunitaire, notamment les cellules myéloïdes. De plus, un nombre non négligeable de ces AcM ciblent des antigènes membranaires exprimés par ces cellules, conduisant à leur destruction (par exemple l’alemtuzumab qui détruit des lymphocytes T et B) ou leur modulation. Il est donc attendu que ces interactions immuno-pharmacologiques soient susceptibles de perturber la fonction de ces cellules, en particulier, leur activité de défense contre les pathogènes: perturbation de leurs fonctions effectrices, déplétion des lymphocytes B ou T, ou inhibition de la production de cytokines [10]. Ainsi, un risque infectieux est très souvent décrit dans les essais cliniques évaluant un AcM. Il constitue l’une des principales raisons de l’établissement de mesures réglementaires pour l’utilisation des biomédicaments [avertissement encadré dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit) ou « black box warning »,¹ lettres aux professionnels de santé] [11, 12]. Ce sur-risque est plus précisément décrit et évalué lorsque la cible antigénique ou la cellule qui l’exprime a un rôle particulièrement bien documenté dans la défense contre les pathogènes.

Le TNF-α jour un rôle majeur dans la formation du granulome inflammatoire dans les infections à Mycobacterium tuberculosis (ou bacille de Koch). Ce granulome permet d’isoler la bactérie. L’inhibition du TNF-α conduit ainsi à un défaut de formation de ces granulomes permettant la dissémination de la bactérie et/ou à leur régression (réactivation) pouvant favoriser des formes disséminée et sévères de la maladie [13, 14]. Des infections tuberculeuses ont été observés très rapidement, dès les premiers essais, dans le développement des anticorps anti-TNF-α, malgré l’exclusion des patients présentant un antécédent de tuberculose traitée [15], avec une incidence plus importante que pour d’autres infections opportunistes [16]. Afin de réduire ce risque, des mesures spécifiques fondées sur des tests de détection évaluant le taux sanguin d’interféron gamma (IFN-γ) (signe d’une réponse immunitaire contre la bactérie), ont donc été mises en place pour détecter une tuberculose latente, avant le traitement des patients par les anticorps anti-TNF-α [17].

Le complément joue également un rôle majeur dans les défenses antibactériennes, soit directement, pour les bactéries Gram négatives, soit par activation du système immunitaire et phagocytose pour les autres pathogènes [18]. Les déficits congénitaux, mais aussi l’inhibition des voies d’activation du complément par l’éculizumab qui inhibe le composant C5 du complément, sont associés à un risque accru d’infections à bactéries encapsulées, notamment de méningites à méningocoque [19]. Le risque d’infections à méningocoque a été estimé chez les patients traités à 1,5 % (soit une augmentation de risque de 10 000 fois par rapport à la population générale), et cela malgré une vaccination préalable recommandée [19].

Le risque de réactivation d’infections virales, notamment par le virus JC (pour « John Cunningham », le premier patient chez lequel ce virus a été découvert) responsable de LEMP, a été décrit pour plusieurs AcM: le natalizumab (premiers cas décrits), l’éfalizumab (retiré du marché) et le rituximab [20]. Le mécanisme décrit pour le natalizumab et l’éfalizumab, tous deux inhibant des molécules d’adhérence (respectivement, la sous-unité α4 de VLA-4 [intégrine α4β1, very late antigen-4]), et la sous-unité α de LFA-1 [ou CD11a/CD18, lymphocyte function-associated antigen 1]) est principalement l’inhibition du passage des lymphocytes T au travers de l’endothélium vasculaire, empêchant ainsi leur action antivirale dans le système nerveux central [20].

Des effets indésirables cardiovasculaires ont été décrits pour des anticorps thérapeutiques bloquant la voie du VEGF [21], la voie HER2 (ErbB2) [22], le TNF-α [23] et, plus récemment, pour les anticorps bloquant les points de contrôle immunitaire [24].

Trois anticorps thérapeutiques aujourd’hui commercialisés, conduisent à l’inhibition de la voie du VEGF, principal facteur de croissance impliquée dans la néo-angiogenèse pathologique: le bévacizumab et ses biosimilaires, qui ciblent le VEGF-A circulant, utilisés en cancérologie ; le ranibizumab, également spécifique du VEGF-A, utilisé dans des pathologies rétiniennes (en injections intravitréennes), et le ramucirumab ciblant le VEGFR-2, un récepteur tyrosine kinase de type 2 du VEGF-A utilisé en cancérologie. Le VEGF a un rôle fondamental dans le maintien de la fonction et la trophicité des vaisseaux sanguins et du myocarde, dans la régulation de la pression artérielle, mais aussi dans d’autres organes, comme le rein, le foie, le tube digestif ou la thyroïde [25, 26]. Le blocage de la voie du VEGF peut ainsi être à l’origine d’effets indésirables cardiovasculaires, mais également rénaux, thyroïdiens ou touchant le tube digestif. Les principaux effets indésirables cardiovasculaires observés avec les AcM anti-VEGF sont une élévation de la pression artérielle, allant jusqu’à une hypertension artérielle de sévérité variable, des accidents ischémiques artériels (infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaires), des accidents hémorragiques, une dysfonction ventriculaire gauche pouvant aller jusqu’à une insuffisance cardiaque, des accidents thromboemboliques veineux. D’autres effets indésirables ont également été décrits, comme une protéinurie ou un défaut de cicatrisation.

La voie HER2 (ErbB2), pour laquelle la surexpression et l’amplification de HER2/neu est associée à un mauvais pronostic de certains cancers, comme le cancer du sein ou le cancer gastrique, est inhibée par le trastuzumab, qui cible le domaine IV de la région extra-membranaire du récepteur. Lors de son développement clinique, la cardiotoxicité du trastuzumab (dysfonction contractile ventriculaire gauche, symptomatique ou non, généralement réversible) n’a pas été anticipée [27]. Ce n’est en fait que secondairement que le mécanisme de cette cardiotoxicité a pu être expliqué avec la découverte de la présence du récepteur HER2 sur les cardiomyocytes et de son rôle trophique [28]. Le pertuzumab est un autre anticorps qui cible HER2/neu au niveau de son domaine II transmembranaire, empêchant ainsi sa dimérisation nécessaire pour l’activation des tyrosines kinases de la cascade intracellulaire [29]. Son utilisation, en association avec le trastuzumab, n’a cependant pas montré d’augmentation supplémentaire du risque de cardiopathie [27].

Le rôle délétère du TNF-α à forte concentration sur la fonction ventriculaire gauche dans l’insuffisance cardiaque avait été suggéré dans plusieurs études précliniques et chez l’homme [23]. Plusieurs essais cliniques, conduits chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection gauche altérée, ont permis d’évaluer, comparativement à celui d’un placebo, l’effet d’un anticorps anti-TNF-α, l’infliximab, sur cette altération cardiaque. L’étude ATTACH, utilisant deux doses de l’anticorps, n’a pas montré de bénéfice clinique dans l’insuffisance cardiaque. Elle a même révélé un effet délétère sur la mortalité et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe ayant reçu la plus forte dose de l’AcM (10 mg/kg). Cette observation a conduit à contre-indiquer les anticorps anti-TNF-α chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée, correspondant au stade III/IV dans la classification de la New York heart association (NYHA).

Une toxicité cutanée, le plus souvent de type éruption acnéiforme du visage et de la partie supérieure du tronc, a été observée chez plus de 80 % des patients traités par le cétuximab ou le panitumumab [12]. Ces deux AcM ciblent l’EGFR ou HER1/ERBb1) exprimé par les cellules épithéliales (kératinocytes, glandes sébacées et sudoripares, épithélium folliculaire) mais également par plusieurs tumeurs solides, dont le cancer colorectal et les cancers du poumon, de la tête, et du cou, pour lesquels son expression est corrélée à la progression tumorale et à un mauvais pronostic [30].

Avec l’abciximab, anticorps chimérique reconnaissant la glycoprotéine IIb/IIIa plaquettaire, bloquant la fixation du fibrinogène, du facteur Willebrand et d’autres molécules d’adhérence aux plaquettes activées, une thrombocytopénie aiguë a été décrite [12]. Elle survient chez 1 % des patients traités, dans les heures suivant le début de la première perfusion, probablement en raison de la présence d’anticorps préexistants dirigés contre des épitopes murins exposés par l’anticorps. La fréquence de cette thrombocytopénie est plus élevée après la deuxième perfusion (touchant environ 10 % des patients), et peut survenir de façon retardée, jusqu’à une semaine après cette perfusion. Elle semble être liée au développement de nouveaux anticorps dirigés également contre des épitopes murins de la région Fab de l’anticorps (anticorps anti-anticorps) [31]. Une thrombocytopénie, dont le mécanisme pourrait être similaire, a été également décrite avec d’autres AcM (infliximab, rituximab, éfalizumab) [31].

En interagissant avec le système immunitaire, les AcM pourraient être en cause dans l’apparition d’un certain nombre d’effets indésirables auto-immuns. Par exemple, le traitement par des anticorps anti-TNF-a a été associé à l’apparition d’autoanticorps anti-nucléaires et anti-ADN, et, dans de très rares cas, à des manifestations cliniques auto-immunes de type lupus [32]. D’autres manifestations auto-immunes, de type psoriasis ou de type maladies démyélinisantes, ont également été décrites [33], mais elles sont à considérer avec précaution, la pathologie sous-jacente pouvant également être un facteur de risque de manifestations auto-immunes [34].

Le risque de cancer associés à l’utilisation des anticorps anti-TNF-a reste controversé. Dans une méta-analyse [35], un sur-risque de cancer a été retrouvé, mais plusieurs autres publications, y compris des études de vraie vie [36], n’ont pas révélé d’augmentation du risque de cancers solides, ni de lymphomes. Des incertitudes persistent pour le risque de mélanome ou d’autres cancers de la peau [37].

Une relation entre la survenue d’effets indésirables liés au mécanisme d’action des AcM et leur efficacité thérapeutique, en termes de réponse clinique, a été décrite pour les anticorps anti-EGFR [38] et anti-VEGF [39]. Les résultats de ces revues systématiques de la littérature restent cependant discordants, les patients présentant l’effet indésirable ayant une survie (sans progression ou globale) meilleure que les patients n’ayant pas présenté d’effet indésirable. D’autres études n’ont pas retrouvé ces résultats.

Aujourd’hui, peu d’effets indésirables ne sont pas liés au mécanisme d’action des AcM. Les réactions anaphylactiques observées avec le cétuximab qui sont liées à la pré-existence d’IgE dirigées contre le galactose-alpha-1,3-galactose présent sur l’anticorps et immunogénique chez l’homme, en sont un exemple. On peut aussi citer les réactions dûes à une immunisation contre les AcM utilisés pour les traitements, qui consistent en l’apparition d’anticorps anti-anticorps monoclonal (anti-drug antibody) qui conduisent, d’une part, à une perte d’efficacité de l’AcM, et, d’autre part, à des effets indésirables potentiels (réactions à la perfusion intraveineuse et réactions cutanées après injection par voie sous-cutanée).