Le caplacizumab, un nanobody efficace dans le PTT Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une micro-angiopathie thrombotique rare, associant une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie sévère, et une ischémie viscérale due à des microthrombus riches en plaquettes et disséminés. Le PTT résulte souvent d’un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats-13)², principalement dû à des auto-anticorps anti-ADAMTS13, et très rarement à des mutations du gène ADAMTS13, entraînant l’accumulation de multimères de facteur Willebrand (vWF) de très grande taille, hyper-adhésifs pour les plaquettes, et induisant spontanément la formation de microthrombus dans les petits vaisseaux.

Le caplacizumab est un nanobody correspondant au domaine variable VHH d’un anticorps mono-chaîne de camélidé dirigé contre le domaine A1 du vWF. Il inhibe spécifiquement l’interaction du vWF avec la GPIb plaquettaire dans les conditions de forces de cisaillement élevées (lesquelles prédominent dans les petits vaisseaux). Son efficacité à prévenir les thromboses, ainsi que sa sécurité d’emploi, ont été initialement démontrées chez le babouin dans un modèle de PTT acquis. Plus récemment, le caplacizumab a été évalué dans 2 essais, TITAN [3] et HERCULES [4]. Dans ce dernier, 145 malades randomisés (1:1) ont reçu en plus d’un échange plasmatique quotidien, un placebo ou un bolus intraveineux de 10 mg de caplacizumab, suivi d’une injection par voie sous-cutanée de la même dose du nanobody ou de placebo pendant 30 jours. Selon la réponse clinique obtenue, le traitement pouvait être prolongé. Une réduction du temps de correction de la numération plaquettaire, de la mortalité due au PTT, des accidents thrombotiques, et une meilleure prévention des rechutes ont été observées quand le traitement avec le caplacizumab était prolongé. Ces résultats expliquent que le caplacizumab (Cablivi^®) ait été approuvé en Europe pour le traitement du PTT en 2018.

ACT017, un Fab humanisé anti-GPVI La glycoprotéine GPVI est un récepteur plaquettaire spécifique du collagène qui est primordial pour la formation des thromboses artérielles. Neutraliser la GPVI est donc susceptible d’inhiber l’agrégation plaquettaire sans induire d’effets trop délétères sur l’hémostase physiologique. Ces données expliquent le fait que Martine Jandrot-Perrus et son équipe aient développé un anticorps Fab humanisé bloquant la GPVI, dénommé ACT017, sélectionné selon ses propriétés structurales et fonctionnelles [5]. L’ACT017 a une affinité et une spécificité élevées pour la GPVI et il inhibe ex vivo, de façon dose-dépendante, l’agrégation plaquettaire induite par le collagène chez le macaque sans induire de thrombopénie. Une étude de phase I chez l’homme réalisée en 2018 a permis de confirmer la sécurité d’emploi de ce Fab anti-GPVI et un essai de phase II est programmé.

3F7 inhibe le facteur XIIa sans majorer le saignement Plusieurs études ont souligné l’intérêt d’inhiber la voie dite « contact » de la coagulation (activée non physiologiquement par le contact du sang avec une surface mouillable) et notamment les facteurs XI et XII afin d’exercer un effet anti-thrombotique significatif sans risque hémorragique.

Ainsi, Thomas Renné a émis l’hypothèse qu’en inhibant sélectivement le facteur XIIa lors d’une assistance circulatoire, l’on pouvait éviter les thromboses dans le circuit, avec un risque de saignement plus faible qu’avec l’héparine. Il a donc développé 3F7, un anticorps (IgG4) se fixant spécifiquement sur le site actif du facteur XIIa, anticorps avec lequel il a confirmé cette hypothèse dans un modèle animal de circulation extracorporelle [6].

D’autres anticorps spécifiques du facteur XII (AB052) ou du facteur XI (aXIMAb) ont aussi été développés et sont actuellement évalués, notamment dans des modèles d’assistance circulatoire [7, 8].

L’émicizumab, un anticorps mimant le facteur VIII L’hémophilie A est une maladie traitée par des injections répétées de facteur VIII qui sont contraignantes et induisent l’apparition d’anticorps neutralisants dans plus de 30 % des cas. Dans ce contexte, un laboratoire japonais a développé un anticorps chimérique humanisé bispécifique, l’émicizumab, une IgG4 qui se fixe spécifiquement aux facteurs IXa et X de la coagulation [9]. Il mime donc la capacité du facteur VIII à rapprocher l’enzyme (le IXa) et son substrat (le X), et permet ainsi de restituer une production de thrombine permettant à un hémophile sévère, même s’il a développé un inhibiteur anti-FVIII, d’être bien protégé vis-à-vis de saignements articulaires ou autres. Sa longue demi-vie d’élimination permet de traiter un malade avec une seule injection par voie sous-cutanée par semaine et, comme son efficacité a été validée chez l’enfant et l’adulte [10, 11], l’émicizumab (Hemlibra^®) a obtenu une AMM en 2018 chez les patients ayant développé un anticorps anti-FVIII. De rares malades traités peuvent aussi développer des anticorps spécifiques de l’émicizumab (ADA, pour « anti-drug antibody »), mais très souvent sans conséquences.

L’action procoagulante de ce médicament n’est pas régulée in vivo comme celle du facteur VIII [12], et des thromboses ou des microangiopathies thrombotiques ont été observées dans quelques cas traités, mais ayant reçu des doses élevées de FEIBA, un concentré extrait du plasma et apportant des formes activées et non activées de facteurs II, VII, IX, et X. Cependant, le facteur VII activé recombinant peut être associé à l’émicizumab sans risque.

Compte tenu de son efficacité et sa simplicité d’utilisation, l’Hemlibra^® est en passe de devenir dans les pays riches l’un des médicaments les plus prescrits pour une prophylaxie chez l’hémophile A sévère.

Les anticorps inhibiteurs du TFPI Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) est un inhibiteur plasmatique synthétisé par les cellules endothéliales mais présent aussi dans les plaquettes et les monocytes. Il régule l’initiation de la coagulation en neutralisant le facteur VIIa, et le complexe pro-thrombinase en inhibant le facteur Xa [13]. Différentes observations ont suggéré qu’en inhibant le TFPI, l’on pouvait restituer une génération de thrombine et une hémostase suffisante pour prévenir la survenue de saignements chez un hémophile sévère [14], qu’il soit déficitaire en facteur VIII ou en facteur IX. Plusieurs anticorps neutralisants le TFPI ont donc été développés. Le plus avancé en termes d’évaluation est le concizumab, une IgG4 fixant le domaine K2 du TFPI (qui inhibe le facteur Xa). Une étude de phase I réalisée chez 24 hémophiles A sévères a récemment confirmé l’amélioration de la génération de thrombine associée à la diminution du taux de TFPI libre par ce traitement, d’une façon dose-dépendante. Aucun effet indésirable n’a été rapporté, mais une augmentation des taux de D-dimères et de fragment F1+2 de la prothrombine peut faire craindre un risque de thrombose [15].

Une étude réalisée avec le PF-06741086, une IgG1 spécifique du domaine K2 du TFPI [16] a conduit à des résultats comparables. Un autre anticorps anti-TFPI, le mAb2F22, se fixe exclusivement au domaine K1 du TFPI et interfère avec l’inhibition du facteur VIIa, mais aussi du facteur Xa, en restaurant la formation du caillot [17].

Enfin, un anticorps de sous-classe IgG2 (BAY 1093884) qui se fixe à la fois aux domaines K1 et K2 du TFPI, est en cours d’étude [18].

Mab508, un anticorps protégeant le facteur Willebrand Trente à 50 % des malades sous assistance cardio-circulatoire (LVAD [left ventricular assist device] ou ECMO [extra-corporeal membrane oxygenation]) présentent des saignements [19] qui sont favorisés par la perte des fonctions hémostatiques du vWF dégradé de façon majorée par ADAMTS13. Sophie Susen et Peter Lenting ont donc développé un anticorps anti-vWF (Mab508) qui bloque spécifiquement cette dégradation [20]. Cet effet inhibiteur n’excède pas 50 %, de façon à éviter une microangiopathie thrombotique. Cet anticorps est actuellement évalué dans des tests précliniques.

L’idarucizumab, antidote du dabigatran, une anti-thrombine oral Le dabigatran, premier anticoagulant oral direct utilisé chez l’homme, inhibe directement la thrombine libre ou liée au caillot de fibrine. Point essentiel, il est exclusivement éliminé par le rein. Souvent prescrit chez le sujet âgé, il expose donc à un risque élevé de surdosage et d’hémorragie sévère en cas d’insuffisance rénale. Un fragment Fab humanisé (l’idarucizumab) qui se fixe au dabigatran, dans un rapport stœchiométrique 1:1, et inhibe rapidement son activité anticoagulante, a été développé [21]. Son affinité pour le dabigatran est 350 fois plus élevée que celle du dabigatran pour la thrombine (avec des Kd respectives de 2 pM et 0,7 nM). Après des études précliniques, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’idarucizumab ont été validées chez l’homme [22, 23], et ce médicament a obtenu une AMM en Europe en 2016.

Le PB2452, antidote du ticagrelor, un puissant antiplaquettaire Le ticagrelor est un antiplaquettaire puissant qui inhibe la signalisation induite par la fixation de l’ADP à l’un de ses récepteurs purinergiques, P2Y12. Prescrit dans le syndrome coronarien aigu, il a une demi-vie d’élimination courte, mais en cas de saignement sévère chez un malade traité, le seul recours reste la transfusion de plaquettes, qui s’avère malheureusement souvent inefficace, le métabolite du ticagrelor inhibant aussi les plaquettes fraichement produites dans la moelle osseuse [24]. Un anticorps antidote spécifique a donc été développé par Buchanan et al. qui, après avoir criblé une bibliothèque de phages exprimant des Fab (phage display), ont sélectionné deux phages ayant une affinité significative pour le ticagrelor ou son métabolite actif [25]. Le médicament élaboré, MEDI2452, est un Fab avec une affinité de 20 pM/L pour le ticagrelor et son métabolite actif, 100 fois plus élevée que celle du ticagrelor pour P2Y12 (2 nM/L). Les résultats d’une étude de phase I finalisée fin 2018 sont en attente.