Vignette (Photo © Inserm - Charlotte Boix).
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Med Sci (Paris). 35(8-9): 635–642. doi: 10.1051/medsci/2019129.La phagocytose associée à LC3 (LAP) Phagocytose ou autophagie ? 1Institut de recherche en infectiologie de Montpellier
(IRIM), Université de Montpellier, CNRS, 1919, route de Mende, 34293Montpellier,
France. 2Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS),
Université de Toulouse, CNRS, UPS, 205, route de Narbonne, 31400Toulouse,
France. Corresponding author. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La LAP (LC3-associated phagocytosis), ou phagocytose associée à LC3 (microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3), est un mécanisme de phagocytose dans lequel certaines protéines contrôlant l’autophagie (autophagy-related proteins ou ATG) sont recrutées pour augmenter les capacités de dégradation [1]. La première étape de ce mécanisme est la formation par la cellule d’une vacuole, différente selon le processus, qui englobe le cargo à dégrader : le LAPosome pour la LAP ; le phagosome pour la phagocytose ; et l’autophagosome pour l’autophagie. Contrairement à l’autophagie, qui est un mécanisme constitutif de toute cellule eucaryote, la LAP est activée dans des cellules douées de phagocytose : les macrophages, les polynucléaires neutrophiles et les cellules dendritiques, ainsi que les fibroblastes et les cellules épithéliales. Comme dans le cas de la phagocytose, la LAP est initiée par la reconnaissance de l’élément à dégrader par des récepteurs membranaires spécifiques, en particulier, les récepteurs de la région Fc des immunoglobulines (RFc), les toll-like receptors (TLR), le récepteur des phosphatidylsérines (PS) et le récepteur des β-glucanes (dectine-1). Leur activation conduit au remodelage du cytosquelette cortical d’actine qui permet l’internalisation du cargo. Celui-ci se retrouve alors dans un phagosome, vacuole à simple membrane. Dans le cas de la LAP, du phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P) est rapidement produit à la membrane du LAPosome par le complexe PI3-kinase de classe III (PI3KCIII) constitué de la PI3-kinase, de sa sous-unité régulatrice 4 (PIK3R4), de la bécline 1, d’UVRAG (UV radiation resistance-associated gene protein) et de Rubicon. Le PI3P ainsi synthétisé va ensuite recruter le complexe NOX2 (complexe NADPH oxydase 2), qui produit des composés réactifs de l’oxygène (ROS) au sein du phagosome. À ce stade, Rubicon joue un rôle essentiel : il favorise l’association du complexe PI3KCIII et stabilise le complexe contenant NOX2, ce qui permet une production efficace des ROS. Celle-ci est à l’origine du recrutement de deux systèmes de conjugaison impliqués dans l’autophagie : ATG12-ATG5 et un complexe constitué de la protéine LC3 couplée à une phosphatidyléthanolamine (PE) [1, 3–5]. Décoré de LC3, le phagosome est alors appelé LAPosome mais LC3 n’est associée à la PE qu’après la formation de la vacuole. Cette caractéristique est importante à noter car, dans le cas de l’autophagie, LC3 est conjuguée à la PE pendant la formation de l’autophagosome, avant sa fermeture [1]. Contrairement à la phagocytose et à la LAP, l’autophagie est un mécanisme constitutif qui prend son origine dans le cytoplasme et non à la membrane de la cellule. Il peut également être induit dans différentes situations de stress cellulaires qui se traduisent par l’inactivation du complexe mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) et, en conséquence, par l’activation de ULK (Unc-51-like kinase) qui s’associe à ATG13, ATG101 et FIP200 (FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa). mTORC1 et ULK ne sont retrouvés que dans l’autophagie. Un troisième complexe, contenant PI3KCIII, la bécline 1 et ATG14L est alors activé. C’est la présence d’ATG14L qui signe l’activation du processus d’autophagie alors que celle de Rubicon est associée à la LAP. À noter que UVRAG et Rubicon participent également à l’autophagie, mais ils ont des rôles différents puisque UVRAG est impliqué dans la maturation de l’autophagosome et Rubicon dans l’inhibition de l’autophagie. Les deux systèmes de conjugaison, identiques à ceux décrits dans la LAP, vont conduire à l’élongation et à la fermeture d’une vacuole à double membrane, appelée autophagosome [1, 6]. Ces trois types de vésicules intra-cytoplasmiques, phagosome à simple membrane dépourvu de LC3, LAPosome à simple membrane recouvert de LC3, et autophagosome à double membrane recouvert de LC3, vont fusionner avec les lysosomes, avec pour conséquence la dégradation du matériel internalisé dans la vacuole (Figure 1).
La présence de LC3 sur le LAPosome semble influencer le devenir des cargos extracellulaires qu’il contient. Dans plusieurs types cellulaires, en particulier dans les macrophages primaires de souris, les LAPosomes fusionnent en effet plus rapidement avec les lysosomes que les phagosomes dépourvus de LC3. En revanche, dans des macrophages humains, la fusion des LAPosomes avec les lysosomes est retardée et les vésicules apparaissent stabilisées [7]. Dans certains cas d’infection, les vésicules à double membrane intégrant LC3 peuvent fusionner avec un phagosome et, dans des cellules épithéliales, l’enveloppement d’un phagosome par des autophagosomes a été observé. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’un des premiers rôles de la LAP est le contrôle des infections en permettant aux cellules douées de phagocytose d’internaliser les agents pathogènes (bactéries, champignons, parasites, virus) et de les éliminer (Tableau I). Mais, comme pour l’autophagie et la phagocytose, ces microorganismes ont su s’adapter ou contrer ce mécanisme pour survivre [11] (→). (→) Voir la Synthèse de I. Vergne et al., m/s n° 11, novembre 2017, page 312
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La LAP joue un rôle important dans l’immunité antibactérienne. Plusieurs travaux ont montré son implication dans le contrôle d’infections par différentes bactéries : Salmonella Typhimurium, dans les cellules épithéliales, les macrophages ou l’embryon de poisson zèbre ; Listeria monocytogenes et Mycobacterium tuberculosis, dans les macrophages et un modèle murin ; et Legionella [12–18]. De nouveaux acteurs protéiques et lipidiques ont ainsi été mis en évidence pour le déclenchement de la LAP au cours de ces infections. Les systèmes de sécrétion de type III de Salmonella (T3SS) et de type IV de Legionella (T4SS) participent en effet à l’activation de la LAP. Dans le cas de Listeria, c’est un récepteur cellulaire, Mac-1, présent à la surface des macrophages, qui participe à cette induction. Deux lipides, outre le PI3P, semblent également contribuer à l’activation de NOX2 et donc de la LAP dans ces infections : un céramide qui est synthétisé par la sphingomyélinase acide (ASMase), lors de l’infection à L. monocytogenes, et le diacylglycérol (DAG) produit par l’action combinée de la phospholipase D et de la phosphatidate-phosphatase, lors de l’infection à Salmonella et Legionella. Les bactéries pathogènes ont néanmoins développé des stratégies afin de bloquer la LAP. Dans les macrophages et dans un modèle murin d’infection, il a ainsi été montré que M. tuberculosis sécrétait CpsA, un facteur de virulence qui inhibe le recrutement de NOX2 sur le phagosome, empêchant ainsi son élimination par la LAP [17]. RavZ, une protéase produite par Legionella pneumophila inhibe la LAP mais aussi l’autophagie en induisant la déconjugaison irréversible du complexe LC3-PE [18, 19]. Une autre stratégie, partagée par L. monocytogenes, Shigella flexneri et Burkholderia pseudomallei, consiste en un échappement de la bactérie du phagosome vers le cytosol de la cellule [20–22]. Yersinia pseudotuberculosis déclenche la LAP dans les cellules épithéliales, mais elle est capable d’inhiber l’acidification du LAPosome par un mécanisme qui reste inconnu [23]. Les champignons et les parasites La LAP joue un rôle essentiel au cours des infections fongiques. Elle a été
décrite notamment dans le cas d’infections par les champignons
Aspergillus [24],
Candida albicans [25], Saccharomyces cerevisiae [5] ou Rhizopus spp [26]. Ainsi, suite à leur phagocytose, les conidies
d’Aspergillus fumigatus, spores assurant la multiplication
du champignon, gonflent, exposant alors en surface des β-glucanes, sucres
habituellement masqués par sa paroi, qui sont reconnus et activent la cellule
[24] par la voie Dectine-1-Syk-NOX2.
LC3 est alors recruté rapidement à la membrane du phagosome afin de l’adresser
vers les lysosomes et d’éliminer le pathogène. Un rôle de la LAP sur
l’inflammation engendrée par A. fumigatus a également été
décrit. Il repose sur DAPK1 (death-associated protein kinase
1), un médiateur de la réponse à l’interféron γ (IFN-γ), et
impliquerait l’adressage de l’inflammasome NLRP3 (NOD-like receptor
family, pyrin domain containing 3) vers le protéasome pour sa
destruction [24].
Aspergillus pourrait néanmoins inhiber la LAP. Il
interférerait avec NOX2, par action de la mélanine qui est présente sur sa
paroi, empêchant ainsi le recrutement de LC3.En ce qui concerne les parasites protozoaires, des mécanismes similaires à la LAP, appelés LAP-like, ont été décrits. Chez les Apicomplexes, comme Toxoplasma gondii [27] et Plasmodium vivax [28], l’entrée du parasite dans les cellules nucléées aboutit à la formation d’une vacuole appelée vacuole parasitophore. Recouverte rapidement de LC3 après l’entrée du parasite, elle conduit à son élimination. Cependant, ces deux parasites peuvent bloquer ce recrutement de LC3, favorisant ainsi leur survie [29]. D’autres parasites utilisent la LAP pour moduler la réponse immunitaire de l’hôte. Dans le cas de Leishmania major, le phlébotome, l’insecte vecteur, injecte à l’hôte des parasites viables et des parasites apoptotiques. Ces derniers, importants pour le pouvoir infectieux du parasite, sont phagocytés dans des vacuoles recouvertes de LC3. Ce processus de leurre permet en fait de diminuer l’activation des lymphocytes T de l’hôte infecté, ce qui favoriserait la survie des parasites viables [30] qui, eux, sont capables d’inhiber la LAP. En effet, la glycoprotéine GP63 du parasite bloque le recrutement de NOX2 à la membrane du phagosome en diminuant la quantité de VAMP8 (vesicle-associated membrane protein 8), une protéine du complexe SNARE (soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor attachment protein receptor), importante pour la fusion entre les LAPosomes et les lysosomes [31]. Les virus Le rôle de la LAP au cours des infections virales reste mal connu. La LAP, ou
tout au moins certains de ces composants, semblent cependant avoir été détournés
par certains virus au profit de leur propre réplication. C’est le cas du VIH-1
(virus de l’immunodéficience humaine de type 1) dont la protéine Vpu
(viral protein U) est impliquée dans la régulation de
plusieurs mécanismes, dont la LAP, afin de favoriser sa réplication. Vpu bloque
en effet l’action du facteur de restriction BST2 (bone marrow stromal
cell antigen 2), une glycoprotéine qui empêche le bourgeonnement du
virus en retenant les particules virales à la surface de la cellule infectée.
Dans les macrophages, Vpu recruterait LC3, accélèrant ainsi la phagocytose et la
dégradation de BST2 présent au site de bourgeonnement en engageant un processus
de LAP [32].Au cours des infections par HBV (virus de l’hépatite B), EV71 (entérovirus 71), IAV (virus influenza A) et VSV (virus de la stomatite vésiculeuse), on observe une induction de Rubicon. Son expression favorise la réplication de ces virus en inhibant la réponse immunitaire. Rubicon empêche en effet l’induction d’IFN de type I et de type III, via son interaction avec NEMO (NF-kB essential modulator), un facteur clé de la voie de la réponse via les IFN [33]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La LAP est donc essentielle à la destruction et à l’élimination de nombreux pathogènes. L’avantage de la LAP par rapport à la phagocytose est la présence de LC3 sur le LAPosome qui permet d’augmenter les capacités de dégradation de ces pathogènes. Elle est aussi particulèrement importante pour atténuer les phénomènes d’autoimmunité et d’inflammation. La LAP et la présentation antigénique L’activation des lymphocytes T, cellules qui coordonnent et exécutent en partie
les réponses immunitaires adaptatives, nécessite la présentation de peptides
antigéniques par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). La
LAP joue un rôle important en facilitant la présentation par le CMH de classe II
d’antigènes exogènes qui ont été phagocytés. Dans les phagocytes humains, le
LAPosome est un compartiment cellulaire qui a une longue durée de vie (il peut
persister pendant plus de 4 h après sa formation). Cette stabilité permet ainsi
un stockage prolongé des antigènes et une dégradation lente, favorisant sans
doute leur présentation [34].La dégradation des complexes immuns La reconnaissance des complexes immuns circulants, puis leur dégradation, est
essentielle afin d’éviter les possibles réactions auto-immunes. L’activation de
la LAP, dans ce cas, conduit à la production d’IFN de type I. La reconnaissance
par les RFcg des complexes autoimmuns formés entre ADN et IgG déclenche la
migration du récepteur TLR9 et de sa protéine chaperonne, UNC93B (Unc-93
homolog B1), du réticulum endoplasmique vers le phagosome et un
enrichissement de ce dernier en LC3 [35].L’efferocytose : une élimination des cellules apoptotiques L’élimination des cellules apoptotiques, un processus appelé efferocytose, est
importante pour maintenir l’homéostasie tissulaire (environ 1 million de
cellules meurent par seconde dans un organisme humain). C’est aussi un mécanisme
qui limite le développement de pathologies auto-immunes : tout défaut
d’efferocytose induit en effet une augmentation par les cellules dendritiques de
la présentation d’antigènes du soi portés par des corps apoptotiques, avec
l’activation possible de lymphocytes B et de lymphocytes T auto-immuns. Chez des
souris déficientes pour la LAP (absence de NOX2 ou de Rubicon), un syndrome de
type lupus érythémateux disséminé se développe. C’est une maladie chronique
inflammatoire et auto-immune caractérisée par la production d’autoanticorps, en
particulier antinucléaires, qui détruisent les tissus sains [6, 36, 37] (→).(→) Voir la Synthèse de S. Muller, m/s n° 11, novembre 2017, page 319 L’efferocytose se déroule en quatre étapes. La première est le recrutement des phagocytes par des signaux d’alerte de type « find me » qui sont libérés par des cellules mourantes. Ces signaux sont captés par des récepteurs présents sur les phagocytes qui migrent jusqu’au site de la cellule mourante afin de préparer la phagocytose. La seconde étape est la reconnaissance par la cellule phagocytaire de signaux de type « eat me » qui sont présent sur les cellules en apoptose. Le signal le mieux identifié et caractérisé est le signal constitué par la phosphatidylsérine. Ce lipide, présent dans la membrane plasmique interne des cellules saines, est activement transloqué vers la membrane externe lors de l’apoptose par un mécanisme qui dépend des caspases. L’engagement des récepteurs de la phosphatidylsérine exprimés par les phagocytes entraîne l’internalisation du corps cellulaire apoptotique puis sa dégradation après fusion avec les lysosomes [4, 36]. Même si l’efferocytose est définie comme un mécanisme « silencieux » au niveau immunologique, elle déclenche néanmoins la production de cytokines anti-inflammatoires (interleukine-10, TGF-β [transforming growth factor β]) et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. Des défauts de LAP ont été révélés dans les cellules myéloïdes présentes au sein de tumeurs. Ils altèrent les capacités de destruction des cellules tumorales mourantes mais freinent le développement tumoral en déclenchant des réponses via les IFN. Dans un contexte tumoral, l’efferocytose pourrait ainsi avoir une action pro-cancéreuse, en contrecarrant les réponses pro-inflammatoires [38]. L’entose : un cannibalisme cellulaire D’autres mécanismes de suppression ont été décrits afin de maintenir
l’homéostasie tissulaire, notamment l’entose, un processus dans lequel une
cellule vivante englobe dans une vacuole une autre cellule vivante, la tue et la
digère [46]
(→).(→) Voir la Nouvelle de A.A. Mailleux et al., m/s n° 3, mars 2008, page 246 Les cellules ainsi englobées sont vivantes puisqu’elles restent capables de se diviser, et ne présentent pas les marqueurs caractéristiques de l’apoptose. Si certaines peuvent s’échapper et être libérées dans le milieu extérieur, la majorité de ces cellules sont pourtant destinées à disparaître [39]. L’entose est initiée par la formation de jonctions adhérentes entre les cellules, impliquant les protéines de la famille des cadhérines. Les vacuoles contenant les cellules internalisées sont recouvertes de LC3, ce qui permet leur fusion avec les lysosomes [40, 41]. Ces événements d’entose ont été documentés dans différents cancers, en particulier dans les tumeurs solides et dans les effusions pleurales de certains patients présentant des métastases. L’entose pourrait agir comme un suppresseur de tumeur en limitant la croissance des cellules tumorales. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Rôle de la LAP dans le cycle visuel Les segments externes des photorécepteurs de la rétine subissent régulièrement
des dommages dus au phénomène de photo-oxydation (une oxydation induite par la
lumière). Pour maintenir la fonction visuelle, l’épithélium pigmentaire rétinien
(EPR) élimine par la LAP les débris de segments externes ainsi produits, et les
photorécepteurs se régénèrent [42] (→).(→) Voir la Synthèse de B. Villarejo-Zori et al., m/s n° 11, novembre 2017, page 297 Comme les cellules apoptotiques, les segments externes des photorécepteurs altérés exposent à leur surface la phosphatidylsérine. Celle-ci se lie à la protéine adaptatrice MFG-E8 (milk fat globule-EGF factor 8 protein ou lactadhérine), puis est reconnue par les récepteurs phagocytaires CD36 et l’intégrine αvβ5 (récepteur de la vitronectine), exprimés à la membrane des cellules de l’EPR, entraînant l’activation de la LAP [6, 43]. Rôle de la LAP dans la division cellulaire Au cours de la division cellulaire, un pont intercellulaire se forme entre les
deux cellules filles lors de la cytocinèse1,. Lors de l’abscission2,, ce pont
est coupé symétriquement de part et d’autre de sa pièce centrale, appelée aussi
midbody. Cette partie est ensuite dégradée par la LAP. Les
Rab GTPases, en particulier Rab-5, Rab-7 et UNC-108, participent à ce processus
et sont impliquées dans la maturation des LAPosomes [6, 44]. L’action de la LAP n’est donc pas restreinte aux phagocytes
professionnels ou aux cellules épithéliales. Elle peut aussi être activée dans
des cellules embryonnaires indifférenciées. Chez Caenorhabditis
elegans, la LAP intervient ainsi dans l’élimination des produits de
la méiose femelle [45]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La LAP est, comme la phagocytose, un mécanisme de l’immunité permettant la dégradation des cargos extérieurs dangereux pour la cellule. Elle partage également de nombreux points avec l’autophagie, et ces trois processus agissent de concert pour permettre la survie des cellules, des tissus et des organismes entiers dans un environnement stressant. Mais quelle est la raison de la co-existence de ces trois mécanismes ? Une hypothèse est que la cellule a ainsi acquis la capacité de s’adapter à différentes situations de danger, lui permettant de « choisir » la meilleure option à chaque événement. La redondance partielle de ces trois mécanismes lui permet également de continuer à se défendre et d’éliminer les composants potentiellement dangereux lorsque l’un des processus fait défaut. La présence de LC3 sur le LAPosome semble être un atout qui favorise sa fusion avec les lysosomes, et donc la maturation du phagosome, améliorant ainsi la production de peptides qui seront présentés dans le contexte du CMH-II aux lymphocytes, afin d’initier une réponse immunitaire adaptative. Il reste de nombreuses zones d’ombre concernant tant le mécanisme de la LAP que son rôle précis dans l’homéostasie cellulaire et tissulaire. Il reste en particulier à définir la nature des signaux qui déclenchent le recrutement de LC3 à la membrane de certains phagosomes ainsi que le mécanisme par lequel celle-ci favorise leur maturation et le processus de dégradation. La participation des différentes ATG, en particulier LC3, aux mécanismes d’autophagie ou de LAP, les fonctions potentiellement différentes que ces processus présentent selon le type cellulaire, et leur impact sur la réponse inflammatoire, sont autant de questions qui nécessitent d’être posées. La LAP apparaît être un processus majeur participant au maintien d’un état immunitaire « silencieux », non inflammatoire. Un défaut de LAP est en effet à l’origine de pathologies, dont des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires (Figure 2), pour lesquelles il n’existe que peu de traitements efficaces. Le progrès des connaissances dans ce domaine ouvrira vraisemblablement de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces maladies.
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Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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