Les facteurs de risque du cancer de la prostate identifiés avec certitude sont l’origine ethnique et les antécédents familiaux. Les formes familiales représentent environ 20 % des cas. Une transmission de caractère mendélien serait retrouvée dans environ 5 % des cas.

Dans les années 2000, des locus pour des gènes de prédisposition au cancer de la prostate ont été identifiés sur le chromosome 1 tels HPC1 (Hereditary Prostate Cancer 1) (Xu et coll., 2000), PcaP (Predisposing for Prostate cancer) (Cancel-Tassin et coll., 2001). Plusieurs autres locus pour des gènes de pré-disposition héréditaire ont ensuite été mis en évidence sur d’autres chromosomes (dont le chromosome X), soulignant l’hétérogénéité génétique de la maladie et son mode de transmission autosomique dominant. Certains gènes candidats ont été étudiés dans les locus de prédisposition sans que l’on puisse définir clairement un gène dont les mutations seraient en cause.

Des études épidémiologiques ont montré une association avec d’autres cancers (sein, cerveau, lymphomes) suggérant des gènes de prédisposition communs (Valeri et coll., 2000).

Un certain nombre d’études se sont intéressées aux polymorphismes pouvant être associés au cancer de la prostate (tableau 44.I). Plusieurs de ces polymorphismes touchent des gènes impliqués dans les régulations hormonales, la réparation de l’ADN et dans les processus de détoxification, trois fonctions indispensables à l’adaptation de l’individu à son environnement. Ainsi, face à une exposition donnée, le risque de développer un cancer peut varier d’un individu à l’autre à cause de ces polymorphismes. Cette notion de polymorphisme est donc capitale pour une meilleure évaluation de l’influence de l’environnement sur l’incidence du cancer de la prostate.

La recherche de polymorphisme associé au cancer de la prostate a porté sur les enzymes clés du métabolisme des androgènes et des œstrogènes ainsi que sur les récepteurs à ces hormones (revue dans Cussenot et Cancel-Tassin, 2004).

D’autres études ont tenté de mettre en évidence un lien entre la survenue d’un cancer de la prostate et des polymorphismes de gènes impliqués dans l’inflammation ou des mécanismes de cancérogenèse. Parmi ceux-ci, les polymorphismes du gène du récepteur de la vitamine D et des glutathion-S-transférases ont été particulièrement étudiés.

Il existe des polymorphismes au niveau des gènes codant les enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques. Ces polymorphismes peuvent être associés à des activités enzymatiques variables.

Ainsi, les activités enzymatiques de la stéroïde hydroxylase, CYP3A4, une enzyme de phase I, sont affectées par des polymorphismes. L’enzyme CYP3A4 est exprimée principalement au niveau du foie, de l’estomac, et à un degré moindre au niveau de la glande mammaire et de la prostate. Cette enzyme est impliquée dans le métabolisme de plus de 50 % des médicaments prescrits, dans le métabolisme et l’activation de cancérogènes exogènes et dans la désactivation oxydative de la testostérone.

Le gène CYP3A4 est localisé en 7q21-3, s’étend sur 13 exons et code pour une protéine membranaire de 57 kDa. Il existe 78 variations de séquences décrites ou polymorphismes décrites au niveau de la région promotrice, de la région d’activation en amont (enhancer), de la région codante, de la région 3’ non traduite, et enfin au niveau des régions introniques. Certains de ces polymorphismes peuvent amener à une réduction de l’oxydation de la testostérone, conduisant à une plus grande biodisponibilité en dihydrotestostérone, l’androgène le plus actif. Le variant CYP3A4*1B, SNP (A/G) en position – 392 est un facteur de risque de cancer de la prostate chez les hommes ayant déjà une hypertrophie bénigne de la prostate. Fréquent chez les Afro-Américains, il serait associé à des cancers de la prostate de grade et de stade supérieurs à ceux retrouvés en présence de l’allèle non muté. Cependant, il n’y a pas de données dans la littérature sur un éventuel lien entre polymorphisme CYP3A4, facteurs environnementaux et cancer de la prostate. Les polymorphismes touchant CYP3A4 auraient plutôt un impact sur le métabolisme de molécules thérapeutiques comme les agents de chimiothérapie et par conséquent un impact sur la réponse clinique à certains traitements anticancéreux.

Parmi les polymorphismes affectant le gène GSTP1 codant pour la gluthation-S-transférase π1, la transition A–G en position 313 de l’exon 5 du gène GSTP1 qui remplace l’isoleucine en position 105 par une valine au niveau du site actif, affecte les activités enzymatiques de la GSTP1 ainsi que la spécificité vis-à-vis des substrats. L’activité enzymatique du variant Val105 est 5 fois plus grande que celle du variant Ile vis-à-vis du benzo[a]pyrène-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide (BPDE), un métabolite des hydrocarbures aromatiques polycycliques présents dans la fumée de cigarette. Une étude a montré que chez les fumeurs, le génotype Ile/Ile serait associé à un risque plus élevé de cancer de la prostate par rapport au génotype Val/Val ou Val/Ile. Dans cette étude, une augmentation du risque de cancer de la prostate a été rapportée avec le génotype Ile/Ile par rapport à d’autres géno-types (OR = 1,21 ; IC 95 % [0,61-2,38]). Chez les fumeurs, ce risque de cancer de la prostate est fortement augmenté en présence des allèles Ile (OR = 4,09 ; IC 95 % [1,25-13,25]) (tableau 44.II) (Mao et coll., 2004).

Selon une autre étude, le polymorphisme Val105 et une forte exposition à des hydrocarbures en milieu professionnel augmentent le risque de cancer de la prostate (OR = 1,85 ; IC 95 % [1,19-2,89]) (Rybicki et coll., 2006).

Un autre polymorphisme affectant les enzymes de détoxification et impliqué dans le cancer de la prostate concerne les gènes codant pour la N-acétyl-transférase 1 et 2. Ces enzymes de phase II assurent la conversion des arylamines hétérocycliques en ions nitrénium électrophiles de formule R2N:⁺ hautement carcinogènes. Treize variants alléliques NAT2* ont été reliés à une capacité de N-acétylation et leur association génère deux phénotypes NAT2, dits « acétyleur lent » et « acétyleur rapide ». L’association phénotype « acétyleur rapide » et tabac augmente le risque de cancer de la prostate (OR = 3,43 ; IC 95 % [1,68-7,02] ; p < 0,001) (Srivastava et Mittal, 2005). Cependant, aucune association n’a été décrite entre la présence de ces polymorphismes, le tabac passif et l’augmentation du risque de cancer de la prostate.

Des associations entre la région 1q24-25 du chromosome 1, appelée HPC1, et le cancer de la prostate ont été rapportées par plusieurs auteurs et confirmées par l’ICPCG, International Collaboration on Prostate Cancer Genetics (Smith et coll., 1996; Grönberg et coll., 1997; Xu, 2000; Xu et coll., 2001).

Le gène RNASEL est un des gènes candidats présents au niveau de la région HPC1. Il code pour la RNAse L, une endoribonucléase constitutivement exprimée et activée par les 2’-5’-oligoadénylates (2-5A) produits par clivage de l’ATP par des synthétases induites par l’interféron suite à une infection virale. L’endonucléase RNAse L intervient ainsi dans les activités proapoptotiques et antivirales du système de l’interféron 2-5A par la dégradation des molécules d’ARN virales. L’association du locus HPC1 au gène RNASEL suggère que la RNAse L inhibe directement ou indirectement une ou plusieurs étapes de la tumorigenèse prostatique.

Des polymorphismes Glu265X, Arg462Gln et Asp541Glu touchant la région codante de ce gène ont été décrits (Carpten et coll., 2002; Casey et coll., 2002; Rökman et coll., 2002; Wang et coll., 2002; Nakazato et coll., 2003; Rennert et coll., 2005; Noonan-Wheeler et coll., 2006). Le variant RNAse L « Gln462 » exhibe11rait une activité enzymatique trois fois inférieure à celle du variant normal « Arg462 ». Cependant, l’impact de ces polymorphismes sur le risque de cancer de la prostate est discuté (Wiklund et coll., 2004; Maier et coll., 2005; Li et Tai, 2006). Ces observations suggèrent que des différences au sein des populations étudiées ou des facteurs environnementaux comme des infections virales pourraient moduler l’impact de RNASEL sur la tumorigenèse prostatique. Selon cette hypothèse, l’association d’altérations génétiques au niveau du locus HPC1 au cancer de la prostate pourrait refléter une susceptibilité augmentée à un agent viral (Silverman, 2007).

Ainsi, des séquences nucléotidiques virales ont été recherchées dans des échantillons de cancer de la prostate exprimant soit le variant RNAse L normal Arg462, soit le variant Gln462, par la technologie de puces à ADN contenant la plupart des séquences nucléotidiques conservées des virus touchant l’homme, les animaux, les plantes et les bactéries (Wang et coll., 2002 et 2003; Urisman et coll., 2006; Dong et coll., 2007). Environ 40 % des cancers de la prostate homozygotes pour l’allèle Arg462Gln contiennent des séquences virales correspondant au génome d’un nouveau gammarétrovirus appelé XMRV, très proche des virus de la leucémie murine MuLV. Les séquences rétrovirales sont retrouvées dans moins de 2 % des tumeurs prostatiques ayant au moins une copie de l’allèle sauvage.

Par ailleurs, d’après les résultats d’analyses par hybridation in situ, les cellules épithéliales cancéreuses prostatiques ne seraient pas infectées, l’infection virale toucherait préférentiellement les cellules du stroma tumoral. Il s’agit de la première description de ce type de rétrovirus chez l’homme. Aussi, ces données sont une validation du concept que la RNAse L joue bien un rôle antiviral chez l’homme, et ouvrent sur de nouvelles perspectives de recherche. Cependant, il reste à démontrer que l’infection par XMRV est bien à l’origine du cancer de la prostate dans les familles HPC1 et à déterminer le mécanisme moléculaire de la tumorigenèse induite.

En conclusion, il est possible de déterminer le risque individuel de développer une maladie si l’exposition aux agents environnementaux est suffisamment forte et documentée. Cependant, le calcul de ce risque se complique si l’exposition aux agents environnementaux est faible ou ambiguë. C’est dans ce deuxième contexte que les études épidémiologiques visant à évaluer les interactions gènes-environnement évoluent, expliquant le faible nombre d’études démontrant un lien fort entre un phénotype particulier, une exposition à un agent environnemental et un risque augmenté de cancer de la prostate.

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