Les entérovirus (Picornaviridae) sont très communs en médecine humaine et sont responsables d’environ un milliard d’infections chaque année dans le monde [ 1, 2]. Le genre entérovirus de la famille des Picornaviridae est constitué de petits virus non enveloppés à ARN simple brin de polarité positive [2]. Il comprend actuellement 108 sérotypes pathogènes pour l’homme, répartis en 4 espèces notées de A à D. Leur classification est en permanente évolution grâce à l’apport des outils moléculaires [ 3, 4] (Figure 1). Dans cette classification, le genre entérovirus regroupe les trois sérotypes de poliovirus (PV1-3), les coxsackievirus A et B (CV-A et CV-B), les entérovirus (EV) et les échovirus (E) [2, 5, 6].

Figure 1. Les entérovirus humains (EV) : caractéristiques et classification. Le genre entérovirus de la famille des Picornaviridae est constitué de petits virus non enveloppés à ARN simple brin de polarité positive [1, 2]. Il comprend actuellement 108 sérotypes pathogènes pour l’homme, répartis en 4 espèces [3–4]. Le dendogramme de droite montre la distribution des espèces (clusters) A à D (d’après [5]).

Figure 1. Les entérovirus humains (EV) : caractéristiques et classification. Le genre entérovirus de la famille des Picornaviridae est constitué de petits virus non enveloppés à ARN simple brin de polarité positive [1, 2]. Il comprend actuellement 108 sérotypes pathogènes pour l’homme, répartis en 4 espèces [3–4]. Le dendogramme de droite montre la distribution des espèces (clusters) A à D (d’après [5]).

Même si la majorité des infections à entérovirus est asymptomatique (90 % des cas), ces pathogènes ubiquitaires sont responsables de syndromes infectieux variés dont le pronostic dépend de la dose infectieuse, de l’organe cible, de l’âge, du sexe et du statut immunitaire de l’individu [ 7] (Figure 1, Tableau I). Comme tous les virus à ARN, les entérovirus évoluent au niveau génétique au cours de leur circulation et au cours du temps. Deux phénomènes distincts sont impliqués dans l’évolution génétique des entérovirus : les mutations ponctuelles dues aux fréquentes erreurs de l’ARN polymérase-ARN-dépendante du virus, et la recombinaison correspondant à l’échange de grands fragments de matériel génétique entre deux souches d’une même espèce d’entérovirus au cours du cycle de réplication. Ces deux mécanismes d’évolution permettent au virus de s’adapter aux modifications de l’environnement et aux diverses pressions de sélection rencontrées au cours de l’infection. Cette évolution génétique est en relation directe avec leur virulence, mais aussi avec leur tropisme tissulaire et donc avec leur pouvoir pathogène [ 8, 9].

Tableau I. Rôle des entérovirus (EV) en pathologie humaine.

Tableau I. Rôle des entérovirus (EV) en pathologie humaine.

Données épidémiologiques

Les entérovirus sont présents dans toutes les régions du monde. L’homme est le seul hôte et réservoir naturel des entérovirus impliqués en pathologie humaine [ 10]. Leur mode de transmission est principalement de type fécal-oral via les mains sales, des objets ou des aliments souillés par la salive ou les matières fécales, ce qui explique une prévalence élevée des infections pendant la petite enfance. La voie aérienne semble également avoir un impact important dans la transmission des entérovirus via la dispersion de gouttelettes rhinopharyngées contaminant l’épithélium respiratoire et conjonctival. Ce mode de transmission pourrait être privilégié par les souches d’entérovirus à tropisme respiratoire [ 11– 13].

Dans les pays tempérés où le niveau sanitaire est élevé, les infections à entérovirus peuvent être sporadiques mais elles évoluent volontiers sur un mode épidémique, voire pandémique durant les périodes estivo-automnales [10]. Durant ces phases épidémiques, plusieurs sérotypes d’entérovirus circulent en même temps. Dans les pays en voie de développement, les infections à entérovirus sont endémiques. Une transmission nosocomiale a également été rapportée, notamment pour les virus coxsackie B (CV-B) et l’échovirus 11 (E-11) ; elle est particulièrement redoutable chez le nouveau-né [ 14]. En France, un réseau sentinelle a été créé en janvier 2000 : il surveille et documente la circulation des entérovirus chez l’homme et dans l’environnement dans le contexte mondial d’éradication des poliovirus. Au cours des années 2000 à 2004, le réseau de surveillance des entérovirus (RSE) a étudié l’épidémiologie des infections à entérovirus en France en analysant 192 598 prélèvements dont 70 330 prélèvements respiratoires : 2,2 % ont révélé la présence d’un entérovirus [ 15] (Figure 2). Les enfants de moins de 1 an ont été les plus touchés [15] (Figure 2). Il existait une prédominance masculine avec un sex ratio de 1,5 (H/F). Bien que les entérovirus soient des virus tout à fait communs et ne soient pas considérés comme des pathogènes émergents, de nombreux sérotypes circulent : leur incidence est différente chaque année et la prévalence d’un sérotype donné peut être complètement modifiée d’une année à l’autre. Différents sérotypes d’entérovirus ont ainsi été associés à l’émergence de maladies spécifiques ayant un impact majeur sur la santé publique. C’est le cas de l’entérovirus 71 dans des épidémies de syndrome pieds-mainsbouche¹ associées à des complications neurologiques à Taïwan en 1998 et en Chine en 2008 [ 16, 17]. La conjonctivite aiguë hémorragique, décrite pour la première fois au début des années 1970 avec la découverte de l’entérovirus 70 (EV-70) et d’un variant antigénique du coxsackievirus A24 (CVA-24v), évolue sous la forme de pandémies dont la dernière a débuté en Corée du sud au cours de l’été 2002 touchant plus d’un million d’individus et entraînant la fermeture des écoles et la paralysie du pays pendant plusieurs jours [ 18, 19]. La campagne d’éradication des poliovirus lancée en 1988 laisse une place vacante dans l’étiologie des paralysies flasques aiguës que d’autres sérotypes d’entérovirus anciens (EV-71, CV-A24, E-11) et « nouveaux » (EV-93 et EV-94) ont en partie occupée [ 20]. Enfin, la découverte récente d’un nouveau sérotype d’entérovirus responsable d’infections respiratoires pose la question de l’émergence possible de « nouveaux » entérovirus à tropisme respiratoire capables de diffuser de façon épidémique et qui viendraient bouleverser l’épidémiologie actuelle des entérovirus [ 21– 22].

Figure 2. Épidémiologie générale des infections par les entérovirus (EV) humains en France entre 2000 et 2004 [16]. A. Saisonnalité des infections à entérovirus. Elles évoluent toute l’année, y compris en hiver, sur un fond endémique avec un pic épidémique généralement observé entre mai et octobre. Au cours de ces cinq années de surveillance, seule l’année 2000 a été épidémique (avec un pic très marqué à la 26e semaine correspondant au mois de juillet). Les années suivantes, on observe une augmentation estivale du nombre des cas (pic autour de la 27e semaine), avec une diminution lente au cours de l’automne sauf en 2004 où a été observé un pic automnal identique lors de la semaine 43. B. Distribution par tranches d’âge des diagnostics virologiques d’infection à entérovirus réalisés par culture cellulaire et RT-PCR. Les enfants de moins de 1 an constituent la tranche d’âge la plus touchée par les infections à entérovirus (sex ratio = 1,5). C. Distribution des différents sérotypes d’entérovirus isolés par culture cellulaire classique (total n = 2 757) et identifiés par séroneutralisation entre 2000 et 2004 en France. Seuls les dix principaux entérovirus non poliovirus ayant circulé chez l’homme sont notés sur ce diagramme ainsi que les CV-A16, CV-A24 et l’EV-71 qui ont été récemment responsables d’épidémies ponctuelles dans des pays en voie de développement. Ces différents sérotypes d’entérovirus ont circulé sur tout le territoire national sans aucune spécificité régionale. Toutes les souches identifiées pendant cette période appartenaient à l’espèce B des entérovirus humains [HEV-B] à l’exception des CV-A16 (n = 10) et CV-A24 (n = 10) [HEV-C] et l’EV-71 (n = 8) [HEV-A]. D. Répartition par tranches d’âge des 5 principaux sérotypes d’entérovirus isolés entre 2000 et 2004 en France. Les sérotypes incriminés étaient très variables en fonction de l’âge ; la majorité des sérotypes étaient isolés, le plus souvent chez des enfants de moins d’un an, à l’exception de l’échovirus 30 retrouvé chez les enfants plus âgés (classe d’âge de 5 à 14 ans).

Figure 2. Épidémiologie générale des infections par les entérovirus (EV) humains en France entre 2000 et 2004 [16]. A. Saisonnalité des infections à entérovirus. Elles évoluent toute l’année, y compris en hiver, sur un fond endémique avec un pic épidémique généralement observé entre mai et octobre. Au cours de ces cinq années de surveillance, seule l’année 2000 a été épidémique (avec un pic très marqué à la 26e semaine correspondant au mois de juillet). Les années suivantes, on observe une augmentation estivale du nombre des cas (pic autour de la 27e semaine), avec une diminution lente au cours de l’automne sauf en 2004 où a été observé un pic automnal identique lors de la semaine 43. B. Distribution par tranches d’âge des diagnostics virologiques d’infection à entérovirus réalisés par culture cellulaire et RT-PCR. Les enfants de moins de 1 an constituent la tranche d’âge la plus touchée par les infections à entérovirus (sex ratio = 1,5). C. Distribution des différents sérotypes d’entérovirus isolés par culture cellulaire classique (total n = 2 757) et identifiés par séroneutralisation entre 2000 et 2004 en France. Seuls les dix principaux entérovirus non poliovirus ayant circulé chez l’homme sont notés sur ce diagramme ainsi que les CV-A16, CV-A24 et l’EV-71 qui ont été récemment responsables d’épidémies ponctuelles dans des pays en voie de développement. Ces différents sérotypes d’entérovirus ont circulé sur tout le territoire national sans aucune spécificité régionale. Toutes les souches identifiées pendant cette période appartenaient à l’espèce B des entérovirus humains [HEV-B] à l’exception des CV-A16 (n = 10) et CV-A24 (n = 10) [HEV-C] et l’EV-71 (n = 8) [HEV-A]. D. Répartition par tranches d’âge des 5 principaux sérotypes d’entérovirus isolés entre 2000 et 2004 en France. Les sérotypes incriminés étaient très variables en fonction de l’âge ; la majorité des sérotypes étaient isolés, le plus souvent chez des enfants de moins d’un an, à l’exception de l’échovirus 30 retrouvé chez les enfants plus âgés (classe d’âge de 5 à 14 ans).

Les entérovirus peuvent induire des pathologies respiratoires non spécifiques chez les enfants ou les adultes (voir ci-dessus) [ 23]. Différentes espèces (de A à C), sous-groupes et sérotypes d’entérovirus incluant les EV-68 et 71, les virus CV-A 9, 16, 21, CV-B2 et CV-B4 et les E-9 et E-11 ainsi que le nouveau génotype EV-104 ont été détectés dans des échantillons naso-pharyngés, des aspirations trachéales, des lavages broncho-alvéolaires ou des tissus pulmonaires. Ils ont été identifiés par des méthodes moléculaires ou en culture cellulaire et leur responsabilité dans des broncho-pneumonies graves voire mortelles [2, 24] a été confirmée.

Plusieurs études de cohortes incluant des nourrissons ou des jeunes enfants hospitalisés pour une bronchiolite ou un asthme exacerbé ont identifié par RT-PCR la présence du génome des entérovirus dans 8 à 25 % des échantillons respiratoires prélevés [11, 23, 25, 26]. Les entérovirus représenteraient donc, après le VRS (virus respiratoire syncytial) et les rhinovirus, le troisième agent étiologique de la bronchiolite chez l’enfant de 3 mois à 1 an, et le premier chez l’enfant de plus d’un an [23]. Les signes cliniques de la bronchiolite à entérovirus et de l’infection à VRS sont semblables, et ils entraînent la même durée d’hospitalisation [ 27]. Par ailleurs, deux études ont mis en évidence la présence du génome des entérovirus dans 10 à 21,5 % des cas d’exacerbation d’asthme infantile, plaçant ainsi les entérovirus en deuxième position des agents étiologiques incriminés [25–26] (Tableau II). Très récemment, une étude suisse a été réalisée à partir de plusieurs cohortes d’enfants, hospitalisés ou non, souffrant d’infections respiratoires hautes et basses ; elle a permis de déterminer, grâce à une RT-PCR générique détectant également des rhinovirus et des entérovirus, une prévalence de 2,5 % des EV parmi 1 592 échantillons testés, et d’identifier un nouveau génotype d’EV respiratoire (EV-104) appartenant à l’espèce C et responsable de cas d’otites ou de pneumonies chez 8 enfants [21, 22]. Il est donc probable que d’autres sérotypes ou génotypes d’entérovirus à tropisme respiratoire existent, qui ne sont pas détectables par les techniques virologiques conventionnelles et restent donc non identifiés à ce jour (Tableau II).

Tableau II. Prévalence de détection des Entérovirus et autres pathogènes viraux respiratoires dans des prélèvements réalisés chez des enfants souffrant de bronchiolite ou d’exacerbation d’asthme (données de la littérature 1995-2009). A : exacerbation de crise d’asthme. B : bronchiolite infantile. * : enfants non hospitalisés prélevés en ambulatoire. - : données non fournies dans cette étude. VRS : virus respiratoire syncytial.

Tableau II. Prévalence de détection des Entérovirus et autres pathogènes viraux respiratoires dans des prélèvements réalisés chez des enfants souffrant de bronchiolite ou d’exacerbation d’asthme (données de la littérature 1995-2009). A : exacerbation de crise d’asthme. B : bronchiolite infantile. * : enfants non hospitalisés prélevés en ambulatoire. - : données non fournies dans cette étude. VRS : virus respiratoire syncytial.

Au cours d’une étude clinico-épidémiologique considérant 252 cas d’infections pédiatriques à EV diagnostiquées chez 11 509 enfants entre 1999 et 2005 [27], l’analyse phylogénétique du gène codant la protéine de capside virale 1 (VP1) a révélé la circulation concomitante ou successive de souches distinctes d’EV à tropisme respiratoire. Ces résultats démontrent que les infections des voies respiratoires représentent 30 % des cas d’infections pédiatriques à entérovirus. De plus, la circulation de souches génétiquement distinctes d’EV suggère la possibilité d’infections respiratoires répétées pendant la même saison épidémique, et laisse supposer l’existence de mécanismes de recombinaison génétique entre des souches d’EV au sein des espèces A et B [27]. De plus, ces données épidémiologiques indiquent que les pathologies respiratoires liées à un entérovirus sont diagnostiquées principalement durant la période allant du printemps à l’automne (Figure 3). Il est intéressant de noter que les taux annuels d’infections respiratoires à entérovirus ont significativement diminué au cours des années 2000 et 2005 marquées par deux épidémies importantes de méningites aseptiques dues aux E-13 et E-30 [ 28]. Le taux annuel des infections respiratoires à entérovirus pourrait donc considérablement diminuer lors de l’émergence de souches à fort potentiel neurotrope (Figure 3).

Figure 3. Épidémiologie des infections respiratoires et non respiratoires à entérovirus (EV) dans la région Champagne-Ardenne entre 1999 et 2004 (France) (d’après [11]). A. Distribution mensuelle du nombre d’infections respiratoires et non respiratoires à entérovirus diagnostiquées cliniquement et virologiquement chez des enfants ayant consulté aux urgences pédiatriques hospitalières en Champagne-Ardenne entre 1999 et 2005. Les pathologies respiratoires liées aux entérovirus sont diagnostiquées principalement durant la période allant du printemps à l’automne. * = années 2000 et 2005 au cours desquelles le nombre d’infections respiratoires fut significativement inférieur aux nombres d’infections non respiratoires à entérovirus (Test du chi-2 ; P < 0.001) [11]. Les années 2000 et 2005 correspondent à deux années d’épidémie de méningite aseptique à EV en France. B. Distribution des différents sérotypes d’entérovirus isolés par culture cellulaires et impliqués dans des infections respiratoires (barres pleines en rouge) et non respiratoires (barres évidées en trait bleu) pédiatriques (n = 285 souches) (étude française, Champagne-Ardenne, 1999-2006) [11].

Figure 3. Épidémiologie des infections respiratoires et non respiratoires à entérovirus (EV) dans la région Champagne-Ardenne entre 1999 et 2004 (France) (d’après [11]). A. Distribution mensuelle du nombre d’infections respiratoires et non respiratoires à entérovirus diagnostiquées cliniquement et virologiquement chez des enfants ayant consulté aux urgences pédiatriques hospitalières en Champagne-Ardenne entre 1999 et 2005. Les pathologies respiratoires liées aux entérovirus sont diagnostiquées principalement durant la période allant du printemps à l’automne. * = années 2000 et 2005 au cours desquelles le nombre d’infections respiratoires fut significativement inférieur aux nombres d’infections non respiratoires à entérovirus (Test du chi-2 ; P < 0.001) [11]. Les années 2000 et 2005 correspondent à deux années d’épidémie de méningite aseptique à EV en France. B. Distribution des différents sérotypes d’entérovirus isolés par culture cellulaires et impliqués dans des infections respiratoires (barres pleines en rouge) et non respiratoires (barres évidées en trait bleu) pédiatriques (n = 285 souches) (étude française, Champagne-Ardenne, 1999-2006) [11].

À l’instar des rhinovirus humains, les entérovirus (identifiés par culture cellulaire ou RT-PCR) peuvent également être détectés dans le nasopharynx d’enfants ou d’adultes sans symptômes respiratoires [25, 29]. Une étude finlandaise réalisée chez l’enfant entre octobre 1999 et mars 2000 a démontré la présence du génome des entérovirus dans 11 % des cas [29]. Néanmoins, tous les enfants sauf un avaient présenté au cours des jours précédant le prélèvement un épisode d’infection respiratoire [29]. Chez l’adulte, une étude similaire a évalué le taux de portage asymptomatique à 10,5 % [25]. Par conséquent, il sera d’un intérêt majeur d’évaluer la charge virale des entérovirus par RT-PCR quantitative en temps réel dans des échantillons nasopharyngés d’enfants, ayant ou non des symptômes respiratoires. En utilisant ces approches de manière plus prospective, il serait possible de déterminer chez des nourrissons ayant des maladies respiratoires le seuil des niveaux d’ARN à partir duquel l’infection à entérovirus se manifeste cliniquement. En outre, l’utilisation de ces méthodes quantitatives de détection des entérovirus permettra d’améliorer le suivi des nourrissons et des patients adultes atteints de pathologies respiratoires à entérovirus, en réduisant les interventions diagnostiques et thérapeutiques et en limitant les risques de potentielles infections nosocomiales à entérovirus au cours des hospitalisations [ 30].

Les infections respiratoires à entérovirus semblent courantes chez les sujets immunodéprimés, mais leur prévalence exacte et leurs conséquences cliniques doivent encore être précisées [ 31]. Ainsi, dans une série de 18 cas d’adultes ayant reçu une greffe de moelle osseuse, trois patients ont développé une pneumonie à entérovirus dont un est décédé [31]. Aucune donnée de la littérature ne rapporte d’autres cas d’infections respiratoires à entérovirus chez les sujets immunodéprimés dans le cadre de greffes d’organes solides.

Si beaucoup de connaissances ont été accumulées au cours de ces vingt dernières années sur les infections humaines par les entérovirus, peu de progrès ont été faits en revanche dans la conception de molécules antivirales spécifiques ou de stratégies vaccinales validées et utilisables en pratique clinique, en particulier dans le cas d’infections respiratoires [ 44].

L’ensemble des données cliniques et épidémiologiques actuelles indique que les entérovirus sont fréquemment responsables, du printemps jusqu’à l’automne, de pathologies respiratoires hautes et basses (bronchiolites, pneumonies, exacerbation de l’asthme) chez l’enfant et l’adulte immunocompétents dans les pays développés. S’il apparaît important de développer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour lutter contre les infections respiratoires par ces virus humains communs, celles-ci ne pourront aboutir sans que des études cliniques prospectives, mais aussi expérimentales dans de futurs modèles murins, aient été réalisées. Elles permettront d’identifier au niveau de la muqueuse des voies respiratoires les différents paramètres histopathologiques de l’inflammation ainsi que le type de réponse immunitaire induite par les entérovirus humains, préalable à la conception d’outils thérapeutiques efficaces.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Les auteurs tiennent à remercier tous les cliniciens du CHU de Reims, et plus particulièrement les pédiatres, pour leur implication dans les études clinico-virologiques préliminaires aux travaux de recherche fondamentaux. Ces recherches ont pu être réalisées grâce à l’obtention de contrats de recherche de la région Champagne Ardenne (conseil régional, Contrat n° 7M04, 2006).