Compte tenu de son incidence et de sa sévérité, la pathologie vasculaire cérébrale demeure un enjeu thérapeutique majeur. Des progrès indéniables ont été faits dont témoigne une diminution progressive, au cours des deux dernières décennies, de l’incidence des AVC. C’est le résultat de la validation de traitements préventifs dont l’efficacité a été établie par de larges études de morbi-mortalité au niveau de preuve important [ 1]. Au-delà d’un effet sur l’incidence, certains traitements préventifs exercent un effet de neuroprotection dont témoigne une moindre sévérité de l’accident vasculaire lorsqu’il survient chez les patients traités. Ce double effet, sur l’incidence et la neuroprotection, justifie un développement thérapeutique spécifique plus important eu égard au nombre de patients à risque ; celui-ci doit s’appuyer au plan pharmacologique sur les mécanismes de protection endogène mis en évidence par les expériences de préconditionnement.

Cependant, si le traitement préventif est efficace, il ne prévient qu’une partie des accidents ischémiques ; le développement parallèle de stratégies thérapeutiques, soit à la phase aiguë soit plus tard pour accélérer la récupération fonctionnelle, doit être une priorité (Figure 1). Le seul traitement dont l’utilisation est validée est la fibrinolyse, applicable dans les quatre heures trente qui suivent le début de l’accident ischémique. Elle assure une reperfusion rapide du tissu ischémié permettant d’accroître le nombre de patients vivants et autonomes [ 2]. Sa limite réside dans cette fenêtre thérapeutique étroite, car au-delà de ce délai recommandé de 4h30, le risque hémorragique est élevé. La proportion de patients susceptibles de bénéficier d’une thrombolyse est de ce fait inférieure à 10 %. Cette approche nécessite le développement de nouveaux agents fibrinolytiques ou le recours à des traitements adjuvants permettant de limiter le risque hémorragique d’une fibrinolyse administrée au-delà du délai recommandé [2].

Figure 1. Cinétique des mécanismes physiopathologiques de l’ischémie et principales approches pharmacologiques (d’après [ 15]).

Figure 1. Cinétique des mécanismes physiopathologiques de l’ischémie et principales approches pharmacologiques (d’après [ 15]).

Ces traitements adjuvants pourraient aussi être des agents neuroprotecteurs, c’est-à-dire des agents capables de retarder ou de prévenir la mort neuronale : leur recherche a débuté dans les années 1980 mais reste aujourd’hui infructueuse en dépit du nombre de molécules testées tant au plan expérimental que clinique depuis une vingtaine d’années [ 3]. Ces échecs répétés conduisent aujourd’hui à développer des stratégies pharmacologiques aux mécanismes pléiotropes et ciblant l’ensemble de l’unité neurovasculaire. Plusieurs revues de synthèse s’accordent sur le fait que la prochaine étape dans la compréhension de la physiopathologie de l’ischémie cérébrale nécessite une vision intégrée de l’ensemble des mécanismes à l’échelon de l’unité neurovasculaire, en mettant en lumière les relations mécanistiques entre les trois compartiments cellulaires : l’endothélium, les astrocytes, et les neurones [ 4].

De nouvelles approches pourraient tirer parti de l’observation de la mise en jeu de mécanismes protecteurs endogènes dont l’effet est complété par la mobilisation des cellules souches d’origine cérébrale ou hématopoïétique, qui permet une migration et une différenciation de nouvelles cellules dans le foyer ischémique [ 5, 6]. Ces mécanismes endogènes, bénéfiques parce qu’ils limitent les conséquences de l’ischémie, requièrent également une coopération entre les différents compartiments de l’unité neurovasculaire. Les travaux menés sur les mécanismes protecteurs endogènes et sur les phénomènes de plasticité cérébrale conduisent à tester de nouvelles approches favorisant la récupération fonctionnelle ou la réparation cérébrale post-ischémique ; c’est le cas des essais de thérapie cellulaire. Plusieurs équipes de recherche françaises contribuent à faire émerger ces nouvelles cibles pharmacologiques et ces nouvelles approches thérapeutiques [ 7].

Le concept de préconditionnement recouvre l’ensemble des stratégies expérimentales qui consistent à induire un phénotype protecteur avant que le stress ischémique ne survienne [ 8]. Une preuve de la pertinence clinique du préconditionnement cérébral a été apportée par la démonstration que chez les patients ayant présenté un accident ischémique transitoire - situation clinique mimant un préconditionnement ischémique - la sévérité des accidents ischémiques constitués survenant au décours et même très à distance de l’accident ischémique transitoire était moindre [5]. La programmation de la résistance à l’ischémie vise à : (1) activer des voies moléculaires qui confèrent des mécanismes de défenses endogènes vis-à-vis de l’agression ischémique ; (2) prévenir, par la répression de l’activité des gènes correspondants impliqués, l’activation des voies moléculaires qui jouent, au cours de l’ischémie, un rôle essentiel dans l’induction de la mort neuronale nécrotique ou apoptotique [ 9]. De multiples effecteurs sont mis en jeu dans ce processus : des protéines de structure ou de fonction de la membrane cellulaire, du cytosquelette, de la mitochondrie ou des organites impliqués dans le métabolisme cellulaire [8]. On peut distinguer deux types d’effecteurs : (1) ceux qui sont le résultat d’une programmation génomique des fonctions de survie : protéines anti-apoptotiques (Bcl-2, UCP-2, IAP inhibitors of apoptosis proteins), enzymes de réparation de l’ADN, gènes de survie, enzymes anti-oxydantes, facteurs neurotrophiques et de croissance, érythropoïétine, protéines chaperonnes (HSP pour heat shock protein etc.) ; (2) ceux qui résultent d’une programmation génomique de l’inhibition des phénomènes de mort cellulaire : protéines pro-apoptotiques (Bax, cytochrome c et AIF), facteurs de transcription pro-inflammatoires (NFκB), enzymes de production de radicaux libres, endonucléases, p53, c-jun, etc. Si longtemps le préconditionnement a été considéré comme un mécanisme essentiellement neuronal, il est maintenant reconnu comme un phénomène de protection globale des trois compartiments de l’unité neurovasculaire [ 10]. Les mécanismes précédemment cités ont été souvent décrits à l’échelon neuronal et le préconditionnement induit également une augmentation de la neurogenèse. Mais il est également capable de préserver la fonction endothéliale avec pour conséquence un maintien du débit sanguin cérébral et des capacités d’angiogenèse. Les astrocytes et les cellules microgliales sont également transitoirement activés par le préconditionnement.

Dans la continuité des travaux sur le préconditionnement, l’effet neuroprotecteur préventif de classes médicamenteuses utilisées dans la prévention primaire ou secondaire des accidents ischémiques cérébraux a été testé. Une série de travaux a permis de montrer que l’administration préventive de différentes statines était associée à une diminution de la taille des infarctus dans des modèles expérimentaux, à une augmentation de l’expression de la NOS (nitric oxide synthase) endothéliale et à un effet anti-oxydant [ 11]. Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine 2 (sartans) ont également des effets similaires, par leur modulation des voies impliquées dans le phénomène de préconditionnement cérébral. Un effet identique a été également décrit avec la classe des fibrates [ 12]. Hormis les médicaments, l’exercice physique ou la prise d’oméga-3 induisent expérimentalement un effet neuroprotecteur préventif [ 13]. Des résultats expérimentaux complémentaires ont démontré que l’effet de ces différentes classes, en particulier celle des statines, ne persistait pas au-delà de quelques jours après l’arrêt de l’administration de la molécule, avant la réalisation de l’ischémie, suggérant que l’effet neuroprotecteur préventif n’est pas lié à un mécanisme de préconditionnement mais plus à la présence du médicament dans l’organisme au moment de la survenue de l’accident ischémique cérébral. Il n’en demeure pas moins que, quel que soit le mécanisme en jeu, la neuroprotection préventive reste cliniquement pertinente puisque plusieurs études cliniques ont permis de montrer que les patients traités par des agents hypolipémiants ou pratiquant un exercice physique régulier avant la survenue d’un accident ischémique cérébral ont une sévérité moindre des symptômes cliniques [ 14].

Même si le concept de neuroprotection vis-à-vis des lésions ischémiques est né au cours des années 1980 avec les premières recherches sur la physiopathologie de l’ischémie cérébrale, ce n’est que dix ans plus tard que la recherche sur la neuroprotection a vraiment émergé, comme l’atteste l’afflux de publications référencées. Au cours des six dernières années, 1 000 articles expérimentaux et 400 articles cliniques ont été publiés dans ce domaine [3]. La neuroprotection peut être définie comme une stratégie ou une combinaison de stratégies qui peuvent inhiber, interrompre ou ralentir les événements moléculaires et cellulaires qui conduisent à des lésions ischémiques irréversibles ; elle exclue les thérapeutiques visant à agir directement sur l’obstruction artérielle elle-même. S’appuyant sur des modèles expérimentaux reproduisant la pathologie vasculaire cérébrale et sur les nombreux mécanismes physiopathologiques mis en évidence (excitotoxicité, dépolarisation péri-infarctus, stress oxydant, inflammation, activation des caspases…), de nombreux agents neuroprotecteurs ont été évalués dans des modèles précliniques mais aussi en clinique [15]. Les échecs répétés de ces essais ont conduit à remettre en question la pertinence de la stratégie, des modèles précliniques ou de l’évaluation clinique (pour une discussion de ces points voir [ 16]). Si les recommandations STAIR (Stroke therapy academic industry roundtable) ¹ [ 17] pour l’évaluation préclinique ont permis d’améliorer certaines étapes du développement de molécules thérapeutiques, un effort doit être encore fait sur les étapes translationnelles [ 18], avec notamment la prise en compte de l’évolution cinétique et spatiale de la cible testée, afin de mieux sélectionner les patients (Tableau I). Le développement du NXY059, un agent anti-oxydant dont le développement pré-clinique s’est fait selon les critères de recommandation STAIR, est un bon exemple des efforts qui sont encore nécessaires pour réussir à obtenir des produits efficaces chez l’homme. La possibilité de tester précocement des combinaisons de traitements serait nécessaire, même si elle pose des problèmes au plan industriel. Bien que cette stratégie de neuroprotection se soit heurtée à de nombreuses déconvenues, un certain nombre de pistes pharmacologiques restent exploitées ; elles proposent des approches innovantes pour cibler les principales voies physiopathologiques, en particulier celles qui interviennent de manière différée par rapport au début de l’ischémie (Tableau II).

Tableau I. Recommandations STAIR et modifications proposées lors de la dernière table ronde. PA : pression artérielle ; IRM : imagerie par résonance magnétique (d’après [17]).

Tableau I. Recommandations STAIR et modifications proposées lors de la dernière table ronde. PA : pression artérielle ; IRM : imagerie par résonance magnétique (d’après [17]).

Tableau II. Principales molécules dont le développement dans les accidents vasculaires cérébraux a été arrêté ou est en cours.

Tableau II. Principales molécules dont le développement dans les accidents vasculaires cérébraux a été arrêté ou est en cours.

Les échecs rencontrés dans le développement des agents neuroprotecteurs ont conduit à envisager des stratégies ciblant les mécanismes physiopathologiques de façon plus intégrée ou utilisant des agents pharmacologiques à l’action pléiotrope. La plupart des recherches thérapeutiques dans les AVC se sont concentrées initialement sur le compartiment neuronal, alors que l’ischémie cérébrale touche l’intégralité de l’unité neurovasculaire qui intègre l’endothélium, les astrocytes, et les neurones (Figure 2). Chacun de ces acteurs de l’unité neurovasculaire est affecté par l’activation des différentes voies physiopathologiques déclenchées par l’ischémie cérébrale ; les interactions cellulaires qui existent au sein de l’unité neurovasculaire expliquent pourquoi les altérations post-ischémiques de l’un des compartiments cellulaires ont des répercussions sur les autres compartiments [4, 10, 26].

Figure 2. Schéma des interactions au sein de l’unité neurovasculaire (d’après [26]).

Figure 2. Schéma des interactions au sein de l’unité neurovasculaire (d’après [26]).

Les astrocytes sont des déterminants critiques dans la physiopathologie de l’ischémie cérébrale puisqu’ils assurent le couplage entre les neurones et les vaisseaux [ 27]. Ils peuvent assurer une protection à court terme en libérant des facteurs de croissance ou à plus long terme par la libération d’autres molécules qui facilitent la neurogenèse et la régénération. Cependant la sévérité de l’ischémie peut compromettre les fonctions astrocytaires et la survie neuronale post-ischémique, en raison d’une diminution de l’apport d’énergie aux neurones et d’une contribution à la propagation de la dépolarisation péri-infarctus. Les cellules microgliales sont également activées au cours du processus d’ischémie cérébrale et exercent des effets contrastés voire contradictoires : (1) un effet délétère a été décrit, par le biais d’une libération de substances toxiques pour les neurones (cytokines, radicaux libres, médiateurs inflammatoires…), expliquant l’effet neuroprotecteur de la minocycline ou de l’édaravone qui inhibent l’activation microgliale ; (2) des données plus récentes suggèrent que les cellules microgliales pourraient exercer un effet neuroprotecteur [ 28].

Le compartiment vasculaire a été longtemps négligé alors que la réponse des neurones et des microvaisseaux adjacents au processus d’ischémie est probablement simultanée et coordonnée compte tenu des liens physiques étroits qui existent au sein de l’unité neurovasculaire [4]. Très rapidement au décours du processus d’ischémie-reperfusion, les vaisseaux cérébraux répondent de façon dynamique par une ouverture de la barrière hémato-encéphalique, l’expression de marqueurs d’adhésion des leucocytes, l’effondrement de l’unité fonctionnelle neuro-glio-vasculaire, une diminution de la réactivité endothélium-dépendante et la dégradation de la matrice extracellulaire. Toutes ces altérations influençent la viabilité des cellules avoisinantes et l’intégrité fonctionnelle des relations entre les apports vasculaires et l’activité neuronale et gliale [4]. Le stress oxydant joue un rôle important par ses effets toxiques sur les constituants de l’unité neurovasculaire mais aussi en raison d’une diminution de la biodisponibilité du NO (Figure 3). Ce rôle explique l’intérêt du développement d’agents anti-oxydants, comme le NXY059, pour leur double effet de protecteur neuronal et vasculaire. Mais les phénomènes inflammatoires semblent jouer le rôle prépondérant, via les polynucléaires neutrophiles ; ces cellules, à la fois circulantes et infiltrantes, sont des médiateurs des interactions neurovasculaires [ 29]. La déplétion en polynucléaires neutrophiles (vinblastine, anticorps anti-neutrophiles), le ciblage de facteurs attractants (MCP-1, monocyte chemotactic protein 1) ou l’inhibition des protéines d’adhésion permettent d’induire une double protection neuronale et vasculaire [ 30]. Les mécanismes moléculaires à l’origine de l’effet délétère des polynucléaires neutrophiles font intervenir les protéases, en particulier MMP-2 et MMP-9, qui participent aux complications hémorragiques de la thrombolyse, soulignant l’intérêt potentiel de la modulation des polynucléaires neutrophiles comme traitement adjuvant à la phase aiguë [ 31].

Figure 3. Séquence des mécanismes inflammatoires et oxydatifs au sein de l’unité neurovasculaire après un AVC. BHE : barrière hémato-encéphalique ; RLO : radicaux libres oxygénés ; PNN : polynucléaire neutrophile.

Figure 3. Séquence des mécanismes inflammatoires et oxydatifs au sein de l’unité neurovasculaire après un AVC. BHE : barrière hémato-encéphalique ; RLO : radicaux libres oxygénés ; PNN : polynucléaire neutrophile.

Ces interactions au sein de l’unité neurovasculaire et les multiples voies physiopathologiques à l’œuvre dans les lésions ischémiques expliquent la nécessité de développer des agents pharmacologiques pléiotropes, c’est-à-dire aux effets cellulaires et moléculaires multiples. Des molécules déjà utilisées en thérapeutique humaine pour plusieurs mécanismes d’action ont été testées dans des modèles pré-cliniques d’AVC et ont montré un effet protecteur cérébral : des anti-hypertenseurs, des hypolipémiants, les thiazolidinediones, la citicoline (un dérivé de la cytidine), le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), l’albumine [ 32]. Parmi ces classes médicamenteuses, les agents hypolipémiants, certains antihypertenseurs (les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2) ou les thiazolidinediones agissent sur un sous-type de récepteurs nucléaires, les récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), qui sous-tend le caractère pléiotrope de l’action de ces agents pharmacologiques. Les trois isoformes des récepteurs PPAR (PPAR-α, PPAR-β/δ et PPAR-γ) sont exprimées par les trois compartiments de l’unité neurovasculaire. Ces récepteurs nucléaires ont d’abord été caractérisés pour leurs effets sur la régulation du métabolisme : métabolisme lipidique pour les PPAR-α qui sont la cible des fibrates, des agents hypolypémiants ; métabolisme glucidique pour les PPAR-γ qui sont la cible des thiazolidinediones (ou glitazones), antidiabétiques oraux. Au-delà de leurs effets métaboliques, les récepteurs PPAR régulent les processus inflammatoires et oxydatifs par leur action sur les facteurs de transcription, comme NFκB. Ils ont montré des effets neuroprotecteurs à la phase aiguë d’AVC créés dans des modèles précliniques, effets attribués à des mécanismes anti-inflammatoires et anti-oxydants s’exerçant dans les trois compartiments neuronal, glial et vasculaire [11].

Contrairement à une idée reçue, dans la pathologie ischémique cérébrale, tout n’est pas joué dans les premières heures, même si la rapidité de l’intervention est indispensable pour préserver le maximum de tissu cérébral. L’observation clinique suggère que dans les jours et semaines qui suivent la survenue d’un accident vasculaire cérébral, une récupération fonctionnelle est encore possible, par exemple sous l’effet de la kinésithérapie. Cette capacité de récupération est probablement liée à la plasticité cérébrale, favorisée par la mise en jeu spontanée de mécanismes endogènes, dont celle des facteurs neurotrophiques comme le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) qui améliore la récupération fonctionnelle [ 33]. Compte tenu des difficultés d’utilisation thérapeutique des facteurs neurotrophiques (passage de la barrière hémato-encéphalique, risques inhérents à une administration prolongée de facteurs de croissance), les recherches se sont portées sur l’évaluation de médicaments agissant directement ou indirectement sur ces facteurs neurotrophiques, comme les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou le méthylphénidate dont l’effet sur la récupération fonctionnelle au décours des accidents vasculaires cérébraux ischémiques est en cours d’évaluation [ 34]. Au décours d’une ischémie cérébrale, une mobilisation spontanée de cellules souches d’origine neurale ou issues de la moelle osseuse a été décrite, qui permet une réparation partielle du tissu cérébral lésé, puisque ces cellules souches sont capables de migrer dans le foyer ischémique et de s’y différencier en neurones, astrocytes ou cellules endothéliales. On pourrait donc imaginer amplifier cette réparation spontanée qui est insuffisante pour assurer une récupération significative [6]. Deux approches ont été proposées : l’une utilise la thérapie cellulaire par administration de cellules souches par voie systémique. Des travaux précliniques ont été concluants et des études cliniques sont en cours qui visent à mieux définir les procédures (type de cellule, stade de différenciation, quantité, voie d’administration…) et à en évaluer l’efficacité [ 35]. L’autre approche est pharmacologique et son objectif est de mobiliser les cellules souches endogènes vers le foyer ischémique dans une perspective de réparation du tissu cérébral. Cette approche en est encore au stade de la recherche fondamentale, essayant de comprendre les mécanismes en jeu dans les phénomènes spontanés. Certains agents pharmacologiques ayant des effets protecteurs cérébraux (G-CSF, statines…) agissent sur les cellules souches, ce qui pourrait en partie expliquer leurs effets bénéfiques [32].

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.