Le rôle fondamental de l’hypothalamus dans la commande des fonctions hypophysaires, tout particulièrement celles qui contrôlent les fonctions gonadiques et le développement pubertaire, a été évoqué depuis des décennies [ 1]. C’est bien plus tard, en 1973, grâce aux travaux des deux prix Nobel Andrew Schally et Roger Guillemin, que le neuropeptide GnRH (gonadotropin releasing hormone) qui contrôle la sécrétion des hormones FSH (folliculo stimulating hormone) et LH (luteinizing hormone) par les cellules gonadotropes hypophysaires a été isolé et sa séquence peptidique, parfaitement conservée chez les mammifères, établie [ 2]. Quatre années plus tard, en 1977, un modèle animal naturel déficitaire en GnRH hypothalamique était décrit ; les animaux présentaient un hypogonadisme hypogonadotrophique isolé (avec une baisse concomitante des gonadotrophines hypophysaires et des stéroïdes sexuels), d’où son appellation de souris hpg [ 3]. Mais le produit du gène incriminé n’était pas identifié. Parallèlement, le gène codant pour le précurseur du décapeptide mature GnRH était identifié et caractérisé par le groupe de Seeburg [ 4]. Depuis, deux gènes de la GnRH ont été identifiés dans plusieurs espèces et chez l’homme [ 5]. C’est le gène codant pour la GnRH de type 1 (GNRH1) qui est impliqué dans la cascade gonadotrope. Le GNRH1, localisé chez l’homme sur le bras court du chromosome 8 en 8p21-p11.2, contient 4 exons séparés par 3 introns (Figure 1). Le premier exon code pour une partie 5’ non traduite, le second pour le peptide signal du GnRH, le décapeptide et les 11 premiers acides aminés du peptide associé au GnRH (GnRH associated peptide, GAP). Les troisième et quatrième exons codent pour les acides aminés restants du GAP et le quatrième exon contient aussi la partie 3’ non traduite. La séquence décapeptidique de la GnRH (Figure 2), identique chez tous les mammifères, et le rôle des acides aminés la composant sont, répétons-le, extrêmement conservés à travers l’évolution avec une fonction précise des différentes régions du décapeptide [5].

Figure 1. Transcrit de GNRH1 exprimé au niveau hypothalamique. Ce variant contient 4 exons (rectangles). Les introns sont indiqués par des traits et les régions codant pour le préproGnRH (CDS) sont en bleu.

Figure 1. Transcrit de GNRH1 exprimé au niveau hypothalamique. Ce variant contient 4 exons (rectangles). Les introns sont indiqués par des traits et les régions codant pour le préproGnRH (CDS) sont en bleu.

Figure 2. Mutation homozygote c.18-19 ins A du GNRH1 chez l’homme.Cette mutation a été mise en évidence chez un adolescent de 18 ans et sa soeur de 17 ans n’ayant aucun développement pubertaire. L’exploration a montré que tous les deux étaient atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital avec olfaction normale. Les conséquences de la mutation sur la séquence peptidique de la préproGnRH sont indiquées (adapté de [ 10]).

Figure 2. Mutation homozygote c.18-19 ins A du GNRH1 chez l’homme.Cette mutation a été mise en évidence chez un adolescent de 18 ans et sa soeur de 17 ans n’ayant aucun développement pubertaire. L’exploration a montré que tous les deux étaient atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital avec olfaction normale. Les conséquences de la mutation sur la séquence peptidique de la préproGnRH sont indiquées (adapté de [ 10]).

C’est seulement en 1986 que Mason et al. font la relation entre la souris hpg et le gène codant pour la GnRH. Ce groupe décrit une délétion de 33,5 kb incluant le troisième et le quatrième exons de gnrh1 chez cette souris [ 6]. Celle-ci est depuis les années 1980 un paradigme naturel de déficit gonadotrope dû à une carence en GnRH largement utilisé par la communauté scientifique pour explorer les fonctions hypothalamique, hypophysaire et gonadique des mammifères. Chez ces souris, les gonadotrophines hypophysaires sont sécrétées en réponse à la GnRH exogène [ 7], ce qui montre une atteinte exclusivement hypothalamique. Dans ce modèle, le gnrh1 était transcrit mais aucune immunoréactivité de la GnRH n’était détectée dans l’hypothalamus. Ainsi, bien que les neurones à GnRH soient normalement présents et correctement localisés au niveau de l’hypothalamus, il n’y avait pas, chez les souris hpg, de sécrétion du décapeptide mature [7, 8]. Le lien entre le génotype et le phénotype a été apporté par la réversion du phénotype grâce à l’introduction par transgenèse d’un fragment de 13,5 kb provenant du gène d’une souris normale [ 9]. Ces animaux transgéniques avaient récupéré une expression normale de la GnRH dans l’hypothalamus et un développement normal des organes reproducteurs leur permettant de se reproduire.

Chez l’homme, jusqu’à très récemment et malgré les efforts de plusieurs équipes à travers le monde, aucune preuve de l’implication du gène GNRH1 dans les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux n’avait été apportée. Aucune des études réalisées en utilisant différentes approches (Southern blot ou des techniques plus modernes cherchant des délétions, séquençage direct de la partie codante, analyse de liaison génétique) n’avait apporté d’arguments en faveur de l’implication de ce gène dans des formes sporadiques ou même familiales d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital, indiquant que les anomalies de ce gène sont un événement germinal extrêmement rare ou bien qu’elles sont non viables chez l’homme. Seuls des polymorphismes avaient été identifiés sans que l’on puisse établir une relation causale solide avec la maladie. Début 2008, nous avons enfin identifié une anomalie génétique de GNRH1 dans un cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique congénital hypothalamique familial touchant des apparentés des deux sexes en accord avec la localisation autosomique de ce gène [10]. Il s’agissait d’une insertion homozygote d’une adénine (c.18-19insA) entraînant un décalage du cadre de lecture à partir de l’extrémité amino-terminale au niveau du peptide signal qui était tronqué (Figure 2). Cette anomalie entraînait aussi et surtout une délétion homozygote de la totalité de la séquence du décapeptide. La délétion prévisible de la GnRH induite par cette mutation a été démontrée in vitro dans une lignée exprimant les enzymes proconvertases, nécessaires à la maturation du préproGnRH. À l’état hétérozygote l’anomalie n’avait pas de conséquence phénotypique apparente excluant une haploinsuffisance. Chez la femme atteinte, le déficit en gonadotrophines a été corrigé par l’administration pulsatile de GnRH exogène ce qui montre l’existence, comme chez la souris hpg, d’une atteinte hypothalamique. Le GnRH exogène rétablissait en effet une sécrétion hypophysaire pulsatile^1, de LH hypophysaire et une sécrétion de FSH permettant une stimulation ovarienne avec une croissance folliculaire et la mise en place des sécrétions stéroïdiennes et peptidiques physiologiques. Ce travail valide donc de façon formelle l’implication de ce gène dans le contrôle hypothalamique de l’axe gonadotrope et écarte complètement l’existence d’une redondance entre la GnRH1 et la GnRH2 qui est aussi exprimée dans le système nerveux central [5].

De façon intéressante, les sujets porteurs de la mutation homozygote du GNRH1 n’avaient aucune élévation de la prolactine, ce qui excluait que le prolactin inhibiting factor (PIF) soit codé par ce gène contrairement à ce qu’avait affirmé il y a plus de 30 ans le groupe de Seeburg [ 11]. Qui plus est, la prolactine des malades était plutôt basse, comme chez les souris hpg, probablement en rapport avec la carence œstrogénique.

Depuis cette publication princeps, un groupe de Harvard a rapporté un nouveau cas de mutation homozygote chez un garçon de 13 ans ayant un micropénis et une cryptorchidie [ 12]. Cette nouvelle mutation entraîne un décalage du cadre de lecture qui altère partiellement la séquence du décapeptide. Malgré l’absence de démonstration fonctionnelle dans cet article, on peut anticiper et faire l’hypothèse que, vu le caractère très conservé de la séquence peptidique de la GnRH, cette mutation est probablement délétère et explique le phénotype observé.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.