Une caractéristique importante des cellules souches réside dans leur capacité à s’autorenouveler tout en générant une progéniture amenée à se différencier. En filmant les cellules souches in vivo, nous avons récemment mis en évidence un nouveau mécanisme qui pourrait leur permettre de regagner rapidement leur taille après chaque division.

Figure 1. Cellule souche de la lignée germinale en division. L’ADN est en rouge, on distingue les particules de wicked en vert, elles ségrégent de manière préférentielle dans la cellule souche (vers la gauche).

Figure 1. Cellule souche de la lignée germinale en division. L’ADN est en rouge, on distingue les particules de wicked en vert, elles ségrégent de manière préférentielle dans la cellule souche (vers la gauche).

Figure 2. Modèle de la régulation de la croissance cellulaire au cours des divisions asymétriques des cellules souches germinales et neurales. Lors de la division des cellules souches, les granules de Wicked (en vert) se distribuent majoritairement dans la cellule fille destinée à rester cellule souche (en haut à gauche), alors que les protéines TRIM-NHL Mei-P26 ou brat (en rouge) s’expriment dans la cellule fille destinée à se différencier en cystoblaste dans l’ovaire ou en progéniteur neural dans le cerveau, mais sont absentes des cellules souches (en bas à gauche). La cellule souche fille (en bas à gauche) se caractérise par une taille plus importante que la cellule fille qui s’engage dans la différenciation (en bas à droite), conséquence d’une biogenèse accrue des ribosomes (et donc des protéines).

Figure 2. Modèle de la régulation de la croissance cellulaire au cours des divisions asymétriques des cellules souches germinales et neurales. Lors de la division des cellules souches, les granules de Wicked (en vert) se distribuent majoritairement dans la cellule fille destinée à rester cellule souche (en haut à gauche), alors que les protéines TRIM-NHL Mei-P26 ou brat (en rouge) s’expriment dans la cellule fille destinée à se différencier en cystoblaste dans l’ovaire ou en progéniteur neural dans le cerveau, mais sont absentes des cellules souches (en bas à gauche). La cellule souche fille (en bas à gauche) se caractérise par une taille plus importante que la cellule fille qui s’engage dans la différenciation (en bas à droite), conséquence d’une biogenèse accrue des ribosomes (et donc des protéines).

Les mécanismes sous-jacents à l’autorenouvellement des cellules souches font l’objet d’intenses recherches puisque leur compréhension pourrait à terme permettre de progresser dans les domaines de la médecine régénérative et de la cancérologie. Afin de comprendre comment les cellules souches maintiennent leurs caractéristiques à l’identique au cours de leurs divisions répétées, nous avons réalisé un crible génétique et identifié un nouveau processus régulant la croissance des cellules souches germinales et neurales de la drosophile [ 1]. Cet insecte modèle est étudié de longue date du fait de la simplicité de sa génétique qui a permis de mettre en lumière de nombreux phénomènes biologiques conservés au cours de l’évolution. Les cellules souches de la drosophile sont également bien caractérisées et facilement accessibles à l’expérimentation, en particulier les cellules souches germinales qui produisent les gamètes tout au long de la vie de l’adulte et les cellules souches neurales qui produisent les neurones et cellules gliales du système nerveux central [ 2].

Nous avons identifié un nouveau gène, baptisé wicked, requis pour l’autorenouvellement, la croissance et la prolifération de ces cellules souches [1]. En l’absence de ce gène, les cellules souches germinales se différencient de façon prématurée et les cellules souches neurales présentent un volume et un taux de prolifération réduits. L’étude, dans le noyau en interphase, de la localisation de la protéine codée par le gène wicked (protéine Wicked) révèle une accumulation dans le nucléole, une région particulière du noyau dont la fonction principale est la biogenèse des ribosomes (les ribonucléoprotéines permettant la traduction des ARN messagers en protéines) [ 3]. De façon cohérente avec la localisation de la protéine Wicked, la caractérisation biochimique de cette protéine montre qu’elle joue un rôle clef pour la production des ribosomes. Plus précisément, Wicked est un composant fonctionnel d’un complexe nommé U3snoRNP (U3 small nucleolar ribonucleoprotein) qui permet la maturation de l’ARN préribosomal. Wicked participe ainsi à un processus biologique essentiel permettant in fine la synthèse protéique.

La protéine Wicked présente une fonction très générale, ce qui peut expliquer sa conservation de la levure à l’homme. Il est en revanche surprenant de constater qu’elle semble jouer un rôle particulier dans les cellules souches. Afin de résoudre cet apparent paradoxe, nous avons cherché à visualiser le comportement de la protéine Wicked in vivo. Pour cela, nous avons mis au point une technique permettant d’observer les cellules souches germinales vivantes en cours de division au sein de leur microenvironnement (ou niche) qui est connu pour jouer un rôle essentiel pour leur autorenouvellement [ 4]. De façon surprenante, nous avons pu observer que la protéine Wicked marquée avec une « étiquette fluorescente » (green fluorescent protein) ainsi que la protéine Wicked endogène sont héritées de façon différentielle au cours de la mitose des cellules souches germinales et des cellules souches neurales : lors de l’entrée en division, Wicked est distribuée de façon uniforme et diffuse dans le cytoplasme et une fraction de la protéine forme des particules cytoplasmiques héritées préférentiellement par la cellule souche. Au cours de leurs divisions, les cellules souches germinales et neurales héritent donc d’une quantité plus importante de protéines Wicked que leur progéniture destinée à se différencier.

L’accumulation préférentielle de la machinerie de biogenèse des ribosomes liée à la ségrégation asymétrique des particules de la protéine Wicked est un mécanisme possible permettant la croissance cellulaire asymétrique. Il est en effet connu que la croissance cellulaire (au sens d’accumulation de masse) est proportionnelle à la quantité de ribosomes présente dans une cellule. Les cellules souches germinales et neurales ont un taux de prolifération élevé qui doit être compensé par un taux de croissance important. Si leur croissance est compromise, comme c’est le cas en l’absence de Wicked, leur prolifération est alors limitée et les cellules souches germinales se différencient.

Inversement, et de façon complémentaire, il a été montré que la croissance doit être restreinte dans les cellules amenées à se différencier. Ceci a été mis en lumière par l’analyse récente de la fonction de deux protéines de la famille TRIM-NHL (tripartite motif and Ncl-1, HT2A and Lin-41 domain), Mei-P26 et Brain tumor (Brat), respectivement dans le lignage des cellules souches germinales et neurales chez la drosophile [ 5– 8]. Dans la lignée germinale, les niveaux d’expression de Mei-P26 sont faibles dans les cellules souches et élevés dans les cellules filles en cours de différenciation. En l’absence de Mei-P26, ces cellules filles présentent un gros nucléole, leur taille est augmentée et elles prolifèrent alors de façon non contrôlée aboutissant à la formation de tumeurs [5]. De façon similaire, au cours de la division des cellules souches neurales, la protéine Brat est héritée par la cellule fille amenée à se différencier [ 6–8]. En l’absence de Brat, la différenciation neuronale est perturbée, le nucléole des cellules est élargi, elles prolifèrent de façon exagérée, et des tumeurs peuvent être observées. Le modèle en vigueur propose que Mei-P26 et Brat permettent la différenciation cellulaire en inhibant la biogenèse des ribosomes.

Dans ce contexte, nos données révèlent un processus bipartite contrôlant la différenciation à l’issue de la division des cellules souches : la production des ribosomes doit être limitée dans la cellule fille qui se différencie et elle doit être au contraire augmentée dans la cellule souche qui s’autorenouvelle. De façon particulièrement intéressante, l’analyse de la fonction de TRIM32, un orthologue de Mei-P26 et Brat chez la souris, montre la conservation du rôle de cette famille de protéines dans le contrôle de l’équilibre entre différenciation et autorenouvellement [ 9]. L’implication de l’orthologue de Wicked chez les vertébrés, WDR50 [ 10], dans cet équilibre n’a pour l’heure pas été étudiée mais paraît envisageable.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.