La radiothérapie reste incontournable dans la prise en charge des pathologies cancéreuses et concerne 60 % des protocoles anti-tumoraux. Sur 100 cancers guéris, 40 le sont grâce à la radiothérapie, seule ou associée à d’autres thérapeutiques. Environ 200 000 personnes sont ainsi traitées chaque année en France, dont presque 50 % au niveau de la sphère digestive. On estime que la plupart des patients présente des effets digestifs à court terme et que 5 à 10 % développent des complications tardives dues à l’irradiation des tissus non tumoraux. La prise en compte de ces effets secondaires devient aujourd’hui une priorité face à l’augmentation du nombre de personnes vivant de nombreuses années après leur traitement. Jusque dans les années 1990, les lésions radiques (c’est-à-dire dues à l’irradiation) chroniques étaient considérées comme progressives, irréversibles et médicalement très difficiles à traiter. Les objectifs d’améliorer la qualité de vie des patients et de limiter les impacts cliniques mais également psychologiques et sociaux des radiothérapies ont motivé les recherches mécanistiques et précliniques. On a pu démontrer que les lésions tissulaires radio-induites résultent de processus dynamiques et de multiples activations cellulaires auto-entretenues qui constituent des cibles potentielles pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Où en est-on aujourd’hui ?

Par des dépôts d’énergie au sein de la matière vivante, les rayonnements engendrent des espèces radicalaires de l’oxygène capables de créer des lésions suffisamment sévères au sein des cellules pour stopper leur division ou entraîner leur mort. La prolifération cellulaire anarchique qui caractérise les tumeurs cancéreuses peut donc être stoppée ou limitée par les propriétés cytotoxiques des rayonnements, assurant ainsi le contrôle tumoral. Cependant, en dépit des progrès balistiques et de l’amélioration des protocoles de radiothérapie, il est actuellement impossible de traiter une tumeur sans exposer le patient au risque de développer des complications liées à l’irradiation des tissus non tumoraux environnants. La tumeur n’est jamais seule dans le champ d’irradiation que l’on étend toujours à une certaine proportion de tissus sains, en raison de la crainte de possibles extensions tumorales, et des incertitudes sur la reproductibilité du positionnement du patient et sur les mouvements de la tumeur entre l’application de chaque séance d’irradiation.

L’irradiation des tissus sains intestinaux est associée aux radiothérapies de la sphère digestive lors du traitement des cancers de la prostate, du rectum, de l’endomètre ou du col utérin. Le fractionnement de l’irradiation réduit la probabilité de recevoir une dose importante de rayonnements pour les parties mobiles de l’intestin. Le risque augmente, en revanche, pour les parties fixes comme l’iléon terminal, le côlon et le rectum, qui sont les portions du tube digestif les plus concernées par les lésions associées aux radiothérapies pelviennes. L’irradiation des tissus intestinaux entraîne la mort de nombreuses cellules souches et de progéniteurs, présents à la base des cryptes et responsables du renouvellement permanent de l’épithélium [ 1]. Celui-ci souffre d’une diminution de la production cellulaire, ce qui compromet sa capacité de régénération. Les dommages radio-induits aigus se caractérisent donc par des atypies et des érosions épithéliales, des ulcérations, voire des nécroses de la muqueuse intestinale (Figure 1).

Figure 1. Lésions post-radiques.Exemple de lésion de la muqueuse rectale humaine, 6 semaines après une radiothérapie préopératoire (45Gy) pour un adénocarcinome du rectum. A. Rectum sain. L’épithélium consiste en une succession de cryptes nombreuses et organisées, reposant sur une musculaire muqueuse dense. La sousmuqueuse est constituée de nombreux vaisseaux sanguins (flèche). B. Rectum irradié. Les cryptes ont quasiment totalement disparu. La muqueuse est remplacée par un infiltrat inflammatoire dense et la sous-muqueuse est oedémateuse, inflammée et riche en dépôts fibrineux (observations à un grossissement x 40, coloration Hémalun/Éosine/Safran).

Figure 1. Lésions post-radiques.Exemple de lésion de la muqueuse rectale humaine, 6 semaines après une radiothérapie préopératoire (45Gy) pour un adénocarcinome du rectum. A. Rectum sain. L’épithélium consiste en une succession de cryptes nombreuses et organisées, reposant sur une musculaire muqueuse dense. La sousmuqueuse est constituée de nombreux vaisseaux sanguins (flèche). B. Rectum irradié. Les cryptes ont quasiment totalement disparu. La muqueuse est remplacée par un infiltrat inflammatoire dense et la sous-muqueuse est oedémateuse, inflammée et riche en dépôts fibrineux (observations à un grossissement x 40, coloration Hémalun/Éosine/Safran).

Les lésions de la muqueuse se développent très précocement. Tous les types cellulaires sont cependant sensibles aux rayonnements et la réaction tissulaire cicatricielle se met en place immédiatement. La cicatrisation est un processus post-traumatique complexe. Après irradiation, l’activation cellulaire, les modifications des dialogues cellule-cellule et des interactions cellules-matrice extracellulaire, ainsi que les modifications du micro-environnement compromettent la cicatrisation tissulaire. Contrairement à une cicatrisation normale, la réponse aux rayonnements peut être considérée comme un processus cicatriciel chronique et auto-entretenu, aboutissant au développement de la fibrose. La mise en place d’une réaction inflammatoire essentiellement muqueuse caractérise la phase pré-fibreuse. La fibrose jeune montre une accumulation de cellules inflammatoires et l’activation des cellules du mésenchyme (fibroblastes et cellules musculaires lisses). La phase de fibrose établie est paucicellulaire, avec une densification du tissu fibreux et un remodelage permanent de la matrice extracellulaire. Elle est caractérisée par des remaniements de toute la paroi digestive : atypies épithéliales et ulcères focaux de la muqueuse, dystrophies et fibrose vasculaire, épaississement et induration globale du tissu (Figure 2). Les recherches thérapeutiques actuelles ciblent tous les acteurs de la réponse traumatique tissulaire : les processus de régénération de la muqueuse, les phénomènes inflammatoires, thrombotiques et fibreux au niveau vasculaire et, enfin, l’activation du compartiment mésenchymateux, responsable du déséquilibre matriciel.

Figure 2. Fibrose intestinale : représentation schématique des événements tissulaires aboutissant à la fibrose radio-induite. Côlon normal : une succession de cryptes bien organisées forme l’épithélium colique, dont le renouvellement est assuré par une production cellulaire constante au niveau du compartiment souche (1), et une élimination régulière des cellules en fin de vie au sommet des cryptes (2). La sous-muqueuse contient des vaisseaux sanguins (v), des fibroblastes (F) et des cellules immunes résidentes (CI). La muscularis propria est formée de deux couches successives de cellules musculaires lisses. Phase pré-fibreuse : les pertes cellulaires dans les compartiments de cellules souches (1) compromettent le renouvellement épithélial et peuvent aboutir à la stérilisation totale de certaines cryptes (2). L’érosion épithéliale favorise l’action délétère des agents luminaux (bactéries, toxines, agressions mécaniques). L’activation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire favorisent l’extravasation de fibrine, l’inflammation tissulaire par le recrutement de cellules inflammatoires et la mise en place de processus thrombotiques (3). Les médiateurs libérés activent les cellules du mésenchyme (fibroblastes et cellules musculaires lisses), responsables de la synthèse de matrice extracellulaire (4). Fibrose jeune : le tissu de granulation, riche en vaisseaux sanguins et en fibroblastes activés et synthétisant de la matrice, aide au comblement de la zone lésée (1). Les cryptes non stérilisées, hyperplasiques, produisent de nombreuses cellules épithéliales qui aident au recouvrement muqueux (2). Certaines reprises glandulaires se font en dehors de la zone muqueuse (3). Le processus inflammatoire perdure, l’oedème sous-muqueux se développe, et les fibroblastes activés synthétisent des quantités importantes de matrice (4). Fibrose établie : le processus cicatriciel s’est emballé. Les lésions de la muqueuse persistent (1), et les reprises glandulaires sont totalement anarchiques et peuvent envahir la musculaire (2). La fibrose et la sclérose vasculaire limitent l’irrigation tissulaire nécessaire à la cicatrisation (3). Le tissu est de plus en plus épais, la fibrose s’établit dans tous les compartiments, avec une composante inflammatoire persistante, pouvant aboutir à un processus nécrotique.

Figure 2. Fibrose intestinale : représentation schématique des événements tissulaires aboutissant à la fibrose radio-induite. Côlon normal : une succession de cryptes bien organisées forme l’épithélium colique, dont le renouvellement est assuré par une production cellulaire constante au niveau du compartiment souche (1), et une élimination régulière des cellules en fin de vie au sommet des cryptes (2). La sous-muqueuse contient des vaisseaux sanguins (v), des fibroblastes (F) et des cellules immunes résidentes (CI). La muscularis propria est formée de deux couches successives de cellules musculaires lisses. Phase pré-fibreuse : les pertes cellulaires dans les compartiments de cellules souches (1) compromettent le renouvellement épithélial et peuvent aboutir à la stérilisation totale de certaines cryptes (2). L’érosion épithéliale favorise l’action délétère des agents luminaux (bactéries, toxines, agressions mécaniques). L’activation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire favorisent l’extravasation de fibrine, l’inflammation tissulaire par le recrutement de cellules inflammatoires et la mise en place de processus thrombotiques (3). Les médiateurs libérés activent les cellules du mésenchyme (fibroblastes et cellules musculaires lisses), responsables de la synthèse de matrice extracellulaire (4). Fibrose jeune : le tissu de granulation, riche en vaisseaux sanguins et en fibroblastes activés et synthétisant de la matrice, aide au comblement de la zone lésée (1). Les cryptes non stérilisées, hyperplasiques, produisent de nombreuses cellules épithéliales qui aident au recouvrement muqueux (2). Certaines reprises glandulaires se font en dehors de la zone muqueuse (3). Le processus inflammatoire perdure, l’oedème sous-muqueux se développe, et les fibroblastes activés synthétisent des quantités importantes de matrice (4). Fibrose établie : le processus cicatriciel s’est emballé. Les lésions de la muqueuse persistent (1), et les reprises glandulaires sont totalement anarchiques et peuvent envahir la musculaire (2). La fibrose et la sclérose vasculaire limitent l’irrigation tissulaire nécessaire à la cicatrisation (3). Le tissu est de plus en plus épais, la fibrose s’établit dans tous les compartiments, avec une composante inflammatoire persistante, pouvant aboutir à un processus nécrotique.

L’entérite aiguë affecte la plupart des patients traités par une radiothérapie pelvienne. Les symptômes se déclarent durant ou immédiatement après la radiothérapie : diarrhées, douleurs abdominales et incontinence, avec, plus rarement, constipation, saignements et pertes de mucus [ 2, 3]. Les dommages épithéliaux favorisent la translocation bactérienne, les risques septiques, les hémorragies digestives et réduisent la capacité d’absorption de la muqueuse. La prise en charge thérapeutique associe des traitements symptomatologiques et de support. L’entérite aiguë se résorbe la plupart du temps d’elle-même dans les semaines qui suivent la fin du traitement.

Les symptômes aigus peuvent être suivis d’une phase d’évolution et d’une aggravation progressive du statut clinique du patient. Les symptômes chroniques les plus fréquents sont des récurrences d’épisodes de diarrhée et de constipation, accompagnées de douleurs abdominales violentes. L’épaississement pariétal dû à la fibrose tissulaire et la restriction de la lumière intestinale perturbent le transit, favorisent la sténose et peuvent aboutir à un syndrome occlusif total. Des ulcérations et des nécroses tissulaires sévères peuvent entraîner des hémorragies digestives, perforer la paroi intestinale et créer des fistules entéro-cutanées, entéro-entériques ou entéro-urinaires.

Les recherches se sont longtemps focalisées sur l’activation des cellules du mésenchyme et leur rôle dans le dépôt matriciel excessif au sein des tissus irradiés. Dans le cas de l’intestin, la réponse cicatricielle fait cependant également intervenir les compartiments muqueux et vasculaire, responsables, par exemple, de la production de cellules fonctionnelles et de l’oxygénation tissulaire nécessaires à la cicatrisation. Les lésions radiques se caractérisent par l’atteinte de tous les compartiments tissulaires, compromettant le rôle de chacun dans le processus cicatriciel. La multiplicité des acteurs impliqués dans la physiopathologie de ces lésions de l’intestin explique pourquoi la mise en place d’une stratégie thérapeutique efficace est si complexe et nécessite une dynamique soutenue de projets de recherche, d’échanges et de retours d’expérience au niveau national et international. La gestion des séquelles des radiothérapies est une partie intégrante des traitements anticancéreux et le succès thérapeutique implique que le patient soit en vie, soigné, et libre de toute pathologie associée au traitement. De nombreux efforts restent à faire, en parallèle avec l’amélioration constante des techniques et des protocoles de radiothérapie, pour parvenir à gérer les séquelles de ces traitements.