Le diabète de type 2 et l’obésité sont deux désordres métaboliques étroitement associés, et tributaires d’un déséquilibre entre l’apport en énergie provenant de l’alimentation, et les dépenses. Dès lors, les facteurs environnementaux classiquement évoqués pour lutter contre le développement de l’accumulation de masse grasse et de son cortège de pathologies associées sont la réduction de l’apport énergétique excédentaire et la promotion de l’activité physique. Cependant, dans une population type soumise à une pléthore alimentaire, ou à un « stress nutritionnel » (régime riche en lipides), seuls certains individus développeront une obésité et une hyperglycémie, tandis que d’autres seront moins sensibles aux altérations métaboliques liées à la diète [ 1, 2]. Même si la susceptibilité individuelle peut être liée au génome, un nouveau facteur « environnemental » étroitement associé à l’individu, et qui le caractérise dès la naissance, semble impliqué dans le contrôle du poids corporel et de l’homéostasie énergétique : la flore intestinale. Au cours de cette synthèse nous tenterons d’éclaircir les premières études expérimentales qui ont permis de lever un coin du voile sur le rôle de la flore intestinale dans le contrôle du métabolisme énergétique.

Le tractus gastro-intestinal - principalement le côlon - de l’homme abrite environ 10¹⁴ cellules bactériennes issues de près de 1 000 espèces, ce qui dépasse largement toutes les autres communautés bactériennes associées au corps humain [ 3]. Pour cette raison, l’homme est parfois décrit comme un « métagénome », composé de l’ensemble des gènes du génome humain d’une part, et du microbiome bactérien d’autre part [ 4]. Pris dans son entièreté, le microbiome comporte 100 fois plus de gènes que le génome humain [ 5]. La grande majorité des espèces bactériennes présentes dans l’intestin ne sont pas détectées dans les études faisant appel à des techniques classiques basées sur la culture de bactéries. Plus récemment, les informations concernant la diversité et les aspects fonctionnels des microorganismes présents au sein du biotope intestinal ont pu être révélées grâce à des techniques d’analyse fondées sur l’étude de l’ARN16S des bactéries [5– 7]. La plupart des études mécanistiques et métagénomiques ont été réalisées dans des modèles animaux, qui ont permis de démontrer que les micro-organismes qui colonisent l’intestin fournissent des attributs génétiques et métaboliques utiles, notamment pour faire face aux facteurs environnementaux auxquels nous sommes confrontés. Citons, parmi les rôles clés de la flore intestinale : la défense face aux micro-organismes pathogènes, le renforcement de l’immunité (via un ensemble de signaux ou métabolites, jouant un rôle in situ mais également systémique), le développement des microvillosités intestinales, la fermentation de nutriments qui ont échappé à la digestion dans la partie haute de l’intestin (fibres alimentaires, amidon résistant, oligosaccharides), le métabolisme anaérobie de peptides ou de protéines, la bio-transformation des acides biliaires, ou encore la synthèse de certaines vitamines (vitamines B12 et K) [ 8]. La flore intestinale peut dès lors être considérée comme un véritable « organe extériorisé » dont les fonctions contribuent à l’homéostasie métabolique créant une véritable symbiose avec l’organisme hôte. Les micro-organismes présents dans le côlon possèdent les caractéristiques génomiques qui leur confèrent la capacité d’utiliser les nutriments « providentiels » qui ont échappé à la digestion dans la partie haute l’intestin. En retour, elles produisent des métabolites (acides carboxyliques à chaîne courte) qui, une fois absorbés par les cellules intestinales, contribuent en tant que substrat et régulateur métabolique de l’hôte [ 9].

L’ingestion d’une alimentation riche en graisses se caractérise par le développement d’un diabète de type 2 et d’une obésité, eux-mêmes étroitement liés à un état inflammatoire de faible intensité [ 21]. Nous avons récemment exploré comment un facteur associé aux bactéries pouvait être responsable du développement de l’obésité et du diabète au cours d’une alimentation hyperlipidique. Nous avons découvert que le lipopolysaccharide issu des bactéries Gram-négative présentes dans l’intestin pourrait constituer le candidat idéal. Le lipopolysaccharide est produit de façon continue dans l’intestin suite à la lyse des bactéries Gram-négative et est physiologiquement absorbé puis transporté de l’intestin vers les tissus cibles par un mécanisme dépendant des lipoprotéines [ 22, 23]. De plus, le lipopolysaccharide stimule la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires lorsqu’il se lie à son complexe CD14/TLR4 présent à la surface des cellules immunitaires [ 24]. En accord avec ce concept, nous avons montré que l’ingestion d’une diète hyperlipidique modifiait de façon importante les membres dominants des populations de bactéries de l’intestin de la souris. Nous avons observé une diminution drastique du nombre de bifidobactéries, mais aussi des bactéries du groupe des Eu.Rectale/Cl. Coccoides et des bactéries intestinales associées aux Bacteroides. Cette modification majeure de la flore intestinale est associée à une augmentation de l’endotoxémie, du poids corporel, du contenu en triglycérides dans le foie, du diabète et du tonus inflammatoire [ 25] (Figure 2). Afin de démontrer que le lipopolysaccharide agit comme facteur stimulant du déclenchement des désordres métaboliques, des souris invalidées pour le récepteur CD14 ont été soumises à un régime hyperlipidique. Nous avons pu observer que, en l’absence du récepteur au lipopolysaccharide, les souris résistaient au développement de tous les stigmates métaboliques induits par le traitement alimentaire riche en gras. En accord avec nos découvertes, une étude récente a démontré que les souris ob/ob et db/db présentaient une endotoxémie élevée [ 26]. De plus, un traitement avec de la polymyxine B, qui élimine spécifiquement les bactéries Gram-négative et inhibe également le lipopolysaccharide, permet de diminuer la stéatose hépatique. En ce qui concerne les données chez l’homme, Creely et ses collaborateurs ont apporté des arguments en faveur de l’hypothèse selon laquelle le lipopolysaccharide pourrait agir comme facteur associé aux bactéries et être impliqué dans le développement du diabète de type 2 et de l’obésité. Ils ont observé que les taux de lipopolysaccharides plasmatiques étaient significativement augmentés chez des individus présentant un diabète de type 2. De plus, l’insulinémie à jeun était significativement corrélée avec l’endotoxémie dans la totalité de la population des individus non diabétiques et cette corrélation restait présente même en contrôlant le sexe, l’âge et l’indice de masse corporelle [ 27].

Figure 2. Modification de la flore intestinale après ingestion d’une alimentation hyperlipidique et mécanismes associés au développement de l’inflammation, du diabète et de l’obésité. La théorie du lipopolysaccharide (LPS). L’ingestion d’une alimentation riche en lipides modifie la composition de la flore intestinale (1), avec plus particulièrement une diminution des bifidobactéries (2). Cette modification de la flore intestinale est associée à une augmentation des taux de LPS plasmatique (3). Le LPS après liaison à son récepteur complexe CD14/TLR4, stimule la synthèse et la sécrétion de cytokines proinflammatoires qui participent au développement de l’insulinorésistance. LPS : lipopolysaccharides.

Figure 2. Modification de la flore intestinale après ingestion d’une alimentation hyperlipidique et mécanismes associés au développement de l’inflammation, du diabète et de l’obésité. La théorie du lipopolysaccharide (LPS). L’ingestion d’une alimentation riche en lipides modifie la composition de la flore intestinale (1), avec plus particulièrement une diminution des bifidobactéries (2). Cette modification de la flore intestinale est associée à une augmentation des taux de LPS plasmatique (3). Le LPS après liaison à son récepteur complexe CD14/TLR4, stimule la synthèse et la sécrétion de cytokines proinflammatoires qui participent au développement de l’insulinorésistance. LPS : lipopolysaccharides.

Toutes ces études suggèrent fortement le rôle potentiel d’un facteur dérivé de la flore intestinale (le lipopolysaccharide) dans la pathogénie du diabète associé à l’obésité.

Parmi les outils utilisés pour modifier la flore intestinale, les prébiotiques et les probiotiques font parties des plus importants. Un prébiotique est : « un nutriment non digéré et fermenté de façon sélective par des bactéries (bifidobactéries, lactobacilles) entraînant des modifications à la fois de la composition de la flore intestinale mais aussi de son activité, ce qui se répercute de façon bénéfique sur le bien-être et la santé de l’hôte » [ 28]. Les probiotiques contiennent des bactéries vivantes administrées oralement en quantité adéquate afin de coloniser le côlon. Les fructo-oligosaccharides de type fructanes ont clairement un rôle de prébiotiques. Ces fibres alimentaires fermentescibles sont capables d’augmenter de façon significative les bactéries du genre Bifidobacterium spp. et Lactobacillus spp. chez l’homme et l’animal. Les bifidobactéries sont capables de réduire le contenu intestinal en lipopolysaccharides et d’améliorer l’intégrité de la muqueuse intestinale. Nos derniers travaux ont permis de confirmer l’origine et le rôle de la modification sélective de la flore intestinale dans le développement des désordres métaboliques induits par une diète hyperlipidique. En effet, nous avons montré que restaurer le nombre de bifidobactéries de souris ayant reçu une diète hyperlipidique à l’aide de prébiotiques permettait de contrôler l’augmentation des taux de lipopolysaccharides plasmatiques (Figure 2). L’augmentation sélective des bifidobactéries est corrélée à une normalisation du tonus inflammatoire, une amélioration de la tolérance au glucose et de la sécrétion d’insuline induite par le glucose [ 29]. Donc ces dernières données démontrent que la flore intestinale pourrait être une cible intéressante afin de maintenir ou restaurer des fonctions métaboliques normales.

Une modulation de la flore intestinale en faveur des bifidobactéries pourrait aussi être associée à une régulation de la production de peptides intestinaux impliqués dans la gestion de l’appétit, de la sécrétion/sensibilité à l’insuline, de la glycémie et du poids corporel. En effet, l’ingestion de prébiotiques de type fructanes augmente la production endogène de peptides comme le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) et le peptide YY, et diminue les taux plasmatiques d’une hormone orexigène la ghréline [15– 18, 30, 31] (Figure 3). Les produits du catabolisme bactérien des fructanes - tels que le butyrate - interviennent dans l’augmentation de la production de GLP-1 par les cellules endocrines du côlon. L’impact d’autres métabolites bactériens sur les centres périphériques et hypothalamiques de contrôle de l’appétit pourrait constituer une voie intéressante d’investigation. Nous ne pouvons pas exclure qu’il puisse exister un lien entre le facteur inflammatoire dérivé de la flore intestinale, le lipopolysaccharide et la production endogène de peptides gastro-intestinaux tel que le GLP-1. L’amélioration des paramètres inflammatoires associés à la fois aux modifications de la flore intestinale et aux désordres métaboliques mérite d’être étudiée plus particulièrement.

Figure 3. Modification de la flore intestinale par les prébiotiques et effets physiologiques. Rôle des bifidobactéries, et des peptides gastro-intestinaux. L’ingestion de fibres fermentescibles de types prébiotiques augmente de façon significative et sélective le contenu en bifidobactéries dans l’intestin. Ceci s’accompagne d’une baisse des taux de LPS plasmatiques et d’une diminution de l’inflammation. Par ailleurs, la fermentation des prébiotiques augmente le nombre de cellules L intestinales et leurs produits de sécrétion - GLP-1 et PYY - tout deux impliqués dans la régulation de l’homéostasie glucidique et de la satiété. LPS : lipopolysaccharides ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1 ; PYY : peptide YY.

Figure 3. Modification de la flore intestinale par les prébiotiques et effets physiologiques. Rôle des bifidobactéries, et des peptides gastro-intestinaux. L’ingestion de fibres fermentescibles de types prébiotiques augmente de façon significative et sélective le contenu en bifidobactéries dans l’intestin. Ceci s’accompagne d’une baisse des taux de LPS plasmatiques et d’une diminution de l’inflammation. Par ailleurs, la fermentation des prébiotiques augmente le nombre de cellules L intestinales et leurs produits de sécrétion - GLP-1 et PYY - tout deux impliqués dans la régulation de l’homéostasie glucidique et de la satiété. LPS : lipopolysaccharides ; GLP-1 : glucagon-like peptide-1 ; PYY : peptide YY.

Le fait que la flore intestinale soit reconnue comme un acteur important de l’homéostasie énergétique invite la communauté scientifique à reconsidérer cet « organe » dans le contexte de l’obésité. La validation de méthodes moléculaires permettant l’analyse quantitative des bactéries a permis des avancées considérables dans la connaissance de la composition de la flore intestinale ces cinq dernières années. La différence de composition de la flore intestinale entre des individus sains ou obèses et diabétiques de type 2 est une découverte importante qui permet d’établir la manière dont la flore dialogue avec l’hôte dans le contexte de la physiopathologie des maladies métaboliques. Il semble que plusieurs mécanismes à la fois différents mais complémentaires puissent être proposés. Premièrement, la flore pourrait être capable d’augmenter la rentabilité énergétique des aliments ingérés en extrayant davantage l’énergie qu’ils contiennent pour la redistribuer à l’hôte ; deuxièmement, la flore intestinale pourrait contrôler l’expression de facteurs impliqués dans le flux des acides gras et dans leur stockage adipocytaire (théorie du FIAF) ; et troisièmement, un régime hyperlipidique entraînerait des altérations de la composition de la flore intestinale, notamment une diminution des bifidobactéries, une augmentation de l’absorption et des taux plasmatiques de lipopolysaccharides déclenchant le développement de l’inflammation, de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 associé à l’obésité. Néanmoins un certain nombre de questions restent non élucidées. Pourquoi et comment la flore intestinale est-elle modifiée au cours de l’obésité ? À ce jour - à l’instar de l’histoire de la poule et de l’œuf - nous ne pouvons clairement affirmer que c’est la flore intestinale qui déclenche l’obésité, ou l’obésité qui provoque les altérations de la flore. Cependant, quel que soit le profil de la flore intestinale qui, rappelons-le, est acquis lors de la naissance, et quel que soit l’état de la flore à l’âge adulte, des interventions nutritionnelles peuvent rééquilibrer la flore intestinale en faveur d’un profil présentant les caractéristiques d’un sujet non obèse, allant de pair avec une amélioration de l’état métabolique. À cet égard, la présence d’une flore faisant la part belle aux bifidobactéries semble intéressante. Pouvons-nous proposer des stratégies visant à augmenter les bifidobactéries dans l’intestin, via les prébiotiques ou les probiotiques dans le contexte de l’obésité ? Les moyens permettant de modifier la composition de la flore intestinale pourraient constituer un outil thérapeutique ou préventif permettant de réduire l’impact d’une alimentation riche en lipides et pauvre en fibres alimentaires sur le développement des maladies métaboliques.