Les arcs aortiques, au nombre de six paires, sont des vaisseaux transitoires reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Ils sont situés dans les arcs pharyngiens. Afin de vasculariser l’embryon, le débit cardiaque se distribue de façon symétrique dans ces arcs, puis dans les aortes dorsales. Mais progressivement au cours de la vie embryonnaire, les arcs aortiques peuvent régresser, changer de longueur ou de position. Ainsi, l’anatomie définitive est asymétrique. Les récentes recherches menées sur le rôle de l’hémodynamique au cours du développement embryonnaire ont démontré qu’il existait un lien entre le débit cardiaque et le changement de forme des cellules et/ou l’expression de gènes [ 1- 4]. Une nouvelle publication vient renforcer cette idée en démontrant que l’asymétrie de la crosse aortique est déterminée par le débit cardiaque préférentiel dans les arcs aortiques gauches [ 5]. Elle suggère que la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (aorte et tronc pulmonaire) [ 6], sous le contrôle de Pitx2, participe à cette hémodynamique particulière [5].

Au cours du développement normal, les deux premiers arcs aortiques s’atrophient. Le remodelage des III^e et IV^e arcs aortiques droit et gauche, du VI^e arc aortique gauche, et la régression du VI^e arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité (Figure 1A).

Figure 1. Les caractéristiques du débit cardiaque sont à l’origine du remodelage asymétrique des arcs aortiques. A. Développement normal des arcs aortiques chez la souris. Les arcs aortiques sont des vaisseaux reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Au jour 10,5 embryonnaire du développement de la souris, le système vasculaire est encore symétrique. Le mouvement de rotation du myocarde de la voie efférente va entraîner un développement asymétrique des arcs aortiques, via la régression de certains segments de ceux-ci et des aortes dorsales (en pointillé). À ce stade, le débit cardiaque est préférentiel dans les arcs aortiques gauches. Le remodelage des IIIe et IVe arcs aortiques droit et gauche, du VIe arc aortique gauche, et la régression du VIe arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité. B. Stratégie expérimentale développée par Yashiro et al. [5] consistant à ligaturer les arcs pharyngiens gauches d’un embryon de souris à 10 jours de développement. Cette ligature bloque le débit cardiaque à gauche. Ceci conduit à la régression des arcs aortiques gauches et, dans le même temps, à la persistance des arcs aortiques droits. Ao : aorte ; APD : artère pulmonaire droite ; APG : artère pulmonaire gauche ; ASCD : artère sous-clavière droite ; ASCG : artère sous-clavière gauche ; CA : canal artériel ; CD : carotide droite ; CG : carotide gauche ; D : droite ; G : gauche ; IS : inter-segmentaire ; MA : membre antérieur ; MP : membre postérieur ; OD : oreillette droite ; OG : oreillette gauche ; TP : tronc pulmonaire ; VD : ventricule droit ; VG : ventricule gauche. (orange) IIIe arc aortique ; (bleu) IVe arc aortique ; (vert) VIe arc aortique ; (rose) aortes dorsales ; (marron) 7e artère intersegmentaire.

Figure 1. Les caractéristiques du débit cardiaque sont à l’origine du remodelage asymétrique des arcs aortiques. A. Développement normal des arcs aortiques chez la souris. Les arcs aortiques sont des vaisseaux reliant le sac aortique aux paires d’aortes dorsales. Au jour 10,5 embryonnaire du développement de la souris, le système vasculaire est encore symétrique. Le mouvement de rotation du myocarde de la voie efférente va entraîner un développement asymétrique des arcs aortiques, via la régression de certains segments de ceux-ci et des aortes dorsales (en pointillé). À ce stade, le débit cardiaque est préférentiel dans les arcs aortiques gauches. Le remodelage des IIIe et IVe arcs aortiques droit et gauche, du VIe arc aortique gauche, et la régression du VIe arc aortique droit et de l’aorte dorsale droite, permettent l’anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité. B. Stratégie expérimentale développée par Yashiro et al. [5] consistant à ligaturer les arcs pharyngiens gauches d’un embryon de souris à 10 jours de développement. Cette ligature bloque le débit cardiaque à gauche. Ceci conduit à la régression des arcs aortiques gauches et, dans le même temps, à la persistance des arcs aortiques droits. Ao : aorte ; APD : artère pulmonaire droite ; APG : artère pulmonaire gauche ; ASCD : artère sous-clavière droite ; ASCG : artère sous-clavière gauche ; CA : canal artériel ; CD : carotide droite ; CG : carotide gauche ; D : droite ; G : gauche ; IS : inter-segmentaire ; MA : membre antérieur ; MP : membre postérieur ; OD : oreillette droite ; OG : oreillette gauche ; TP : tronc pulmonaire ; VD : ventricule droit ; VG : ventricule gauche. (orange) IIIe arc aortique ; (bleu) IVe arc aortique ; (vert) VIe arc aortique ; (rose) aortes dorsales ; (marron) 7e artère intersegmentaire.

Figure 2. Modèle de conversion de l’information génétique de l’asymétrie droite-gauche en morphogenèse asymétrique de la crosse aortique.

Figure 2. Modèle de conversion de l’information génétique de l’asymétrie droite-gauche en morphogenèse asymétrique de la crosse aortique.

La latéralité, ou situs, des organes internes des vertébrés est déterminée par le signal Nodal exprimé de façon asymétrique dans le mésoderme latéral [ 7]. Un défaut de ce signal entraîne des hétérotaxies, caractérisées par des anomalies de situs des organes viscéraux et des cardiopathies congénitales complexes. Chez la souris, le gène Nodal est initialement exprimé dans tout le noeud (l’équivalent de l’organisateur de Speeman de l’amphibien)^1,, puis son expression se restreint du côté gauche. L’expression de Pitx2, gène à homéoboîte, est alors activée dans le mésoderme latéral gauche en réponse au signal asymétrique de Nodal, et son expression est maintenue dans les tissus formant les arcs pharyngiens [7, 8]. Les bases cellulaires et moléculaires de cette morphogenèse asymétrique restent inconnues. Cependant, des modèles animaux (poisson et souris) suggèrent que l’hémodynamique embryonnaire puisse être une composante déterminante dans la latéralité des organes [1-4].

Pour identifier les mécanismes assurant le situs normal de la crosse aortique, Yashiro et ses collègues (Université d’Osaka, Japon) ont utilisé une lignée de souris mutante (Pitx2^ΔASE/ΔASE ) dans laquelle le niveau d’expression de Pitx2 est réduit [ 9]. L’analyse de cette lignée montre que l’ablation unilatérale de l’expression de Pitx2 perturbe le remodelage asymétrique des arcs aortiques et entraîne des anomalies de situs de la crosse de l’aorte (latéralisation aléatoire de la crosse aortique). Les observations révèlent qu’aucune cellule positive pour Pitx2 n’est présente dans le VI^e arc aortique (droit et gauche) des mutants Pitx2^ΔASE/ΔASE [5]. Ces résultats suggèrent que, bien que le remodelage asymétrique des arcs aortiques requière Pitx2, il ne dépend pas de sa fonction dans les arcs aortiques. Ainsi, les auteurs s’appuient sur une étude récente montrant que Pitx2 est aussi nécessaire à la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (Figure 1A) [6], pour avancer l’hypothèse selon laquelle la latéralisation de la crosse aortique pourrait être le résultat de la rotation de la voie efférente. Celle-ci induirait la distribution préférentielle du débit cardiaque à gauche et la réduction du débit cardiaque à droite, participant de cette manière à l’asymétrie de développement de la crosse aortique. Pour tester leur hypothèse, les auteurs ont réalisé une microchirurgie ayant pour but de réduire le débit cardiaque à gauche en ligaturant les 3 arcs pharyngiens gauches (Figure 1B). Cette manipulation, après mise en culture des embryons, a entraîné une régression du VI^e arc aortique gauche et la persistance du VI^e arc aortique droit (Figure 1B). En modulant la physiologie cardiaque des débits, ils ont également évalué l’effet du ralentissement du rythme cardiaque sur l’anatomie des arcs. L’adjonction de propranolol dans le milieu de culture (β-bloquant, molécule qui bloque les récepteurs adrénergiques β, diminuant ainsi la fréquence cardiaque) a induit une diminution de débit cardiaque dans les arcs aortiques. De ce fait, elle a entraîné une régression bilatérale du VI^e arc aortique. Ces résultats montrent que les caractéristiques du débit cardiaque, à travers les arcs aortiques, sont déterminantes dans la persistance du VI^e arc aortique gauche chez la souris.

Pour analyser le comportement des facteurs de croissance impliqués dans le remodelage du VI^e arc aortique, les auteurs ont testé l’expression de différentes molécules telles que le PDGF-A (platelet-derived growth factor A) et le récepteur 2 au VEGF (vascular endothelial growth factor). Ces molécules sont impliquées dans la latéralisation du VI^e arc aortique. En effet, l’expression de pdgfa est maintenue exclusivement dans le VI^e arc aortique gauche et la quantité de VEGFR2-phosphorylé diminue dans les cellules endothéliales du VI^e arc aortique droit. L’utilisation d’inhibiteurs du récepteur au PDGF et de la voie VEGFR, ainsi que l’expression ectopique du transgène Vegfa confirment l’implication de ces molécules dans la formation normale de la crosse aortique. Il est intéressant de noter que ces molécules sont aussi impliquées dans la régression des vaisseaux tumoraux [ 10]. Ainsi, la distribution préférentielle du débit cardiaque, à droite comme à gauche, a une action sur le PDGF-A et le récepteur 2 au VEGF.

Nous remercions Damien Bonnet et Nicolas Bertrand pour leurs commentaries