Au cours de l’embryogenèse, le modelage des tissus implique des changements dynamiques de la morphologie des cellules. Le passage de l’état épithélial à l’état mésenchymateux et vice-versa est un processus de plasticité cellulaire particulièrement important dans la formation de nombreux tissus et structures. La transition mésenchyme-epithélium (TME) s’observe au cours de la formation des somites, du développement du rein et des gonades mâles. Sa réciproque, la transition épithélium-mésenchyme (TEM), quant à elle, a lieu lors de la délamination des cellules des crêtes neurales ou au cours de l’ingression du mésoderme chez les amniotes. Lors de la TEM, les cellules épithéliales perdent leur polarité apico-basale, se désolidarisent de leurs voisines et modifient leurs contacts avec les molécules de la matrice extracellulaire. La perte d’expression de certaines molécules d’adhésion comme la cadhérine E, une cadhérine pan-épithéliale, ainsi que la réorganisation du cytosquelette de l’actine confèrent aux cellules ayant subi la TEM des propriétés migratoires et invasives. Les facteurs de transcription de la superfamille Snail sont impliqués dans le déclenchement du processus de TEM [ 1, 2] (Figure 1). Dans cette famille, les gènes Snail1 et Snail2 sont issus de la duplication d’un gène Snail ancestral comme l’ont montré des analyses phylogénétiques [ 3].

Figure 1. Modèles cellulaires d’induction de la transition épithelium-mésenchyme (TEM). A. Différentes lignées cellulaires épithéliales (canines : MDCK [photos : Sonia Vega] ; murine : NMuMG ; humaine : MCF7) subissent la TEM après transfection avec L’ADNc de Snail1. B. Induction de la TEM après 48 heures de traitement avec le TGF-β (2 ng/ml).

Figure 1. Modèles cellulaires d’induction de la transition épithelium-mésenchyme (TEM). A. Différentes lignées cellulaires épithéliales (canines : MDCK [photos : Sonia Vega] ; murine : NMuMG ; humaine : MCF7) subissent la TEM après transfection avec L’ADNc de Snail1. B. Induction de la TEM après 48 heures de traitement avec le TGF-β (2 ng/ml).

Outre son rôle majeur dans l’embryogenèse, la TEM est impliquée dans des événements pathologiques comme l’acquisition du caractère de malignité des carcinomes (tumeurs d’origine épithéliale), au cours desquels la perte de la cadhérine E est considérée comme un facteur de pronostic défavorable pour les patients [ 4]. En 2000, il a été montré que Snail1 est un répresseur direct de la transcription du gène cadhérine-E établissant pour la première fois un lien entre la TEM induite par Snail1 et la progression tumorale [1, 2].

La cadhérine-16, spécifiquement exprimée dans les cellules épithéliales des tubules rénaux, est une autre cible de Snail1 et Snail2 [ 5]. Au cours du développement rénal, les cellules épithéliales se différencient à partir du mésoderme selon un processus de TME et cette différenciation s’accompagne de l’extinction de l’expression de Snail1 et Snail2 (Figure 2). Ce patron d’expression est maintenu chez l’adulte indiquant que l’homéostasie de l’épithélium rénal fonctionne sans les produits des gènes Snail. L’expression pathologique de Snail1 a été décrite dans des carcinomes de diverses origines où elle est corrélée à la perte de la cadhérine-E (pour revue, voir [ 6]). Tout récemment, nous avons montré que des carcinomes sporadiques rénaux ré-expriment Snail2 dans les zones dé-différenciées de la tumeur, et que cela s’accompagne d’une perte d’expression de la cadhérine-16 [ 7]. Contrairement à ce qui a été rapporté dans nombre de carcinomes humains [6], le gène réactivé n’était pas Snail1 mais Snail2, qui est majoritairement exprimé dans les cellules mésodermales donnant naissance aux cellules épithéliales des tubules rénaux au cours de l’ontogenèse [5]. Le rôle de Snail2 dans la progression des mélanomes [ 8] est un autre exemple de réactivation, dans les lésions néoplasiques, d’un programme génétique mis en place au cours de l’embryogenèse. Rappelons que Snail2 est un facteur de spécification des mélanocytes et gouverne les propriétés migratoires des crêtes neurales dont ces cellules sont issues.

Figure 2. Morphogenèse du rein. A. Au cours de la morphogenèse du rein, le bourgeon urétéral progresse et se ramifie dans le mésenchyme adjacent pour former le système collecteur. L’extrémité des branches induit la condensation et la différenciation du mésenchyme en structures tubulaires, les néphrons, qui constituent les unités de filtration du rein. B. Les gènes Snail sont exprimés dans le mésenchyme, mais cette expression disparaît quand les cellules se différencient en cellules épithéliales selon un processus de transition mésenchymo-épithélial (TME). La cadhérine-16, quant à elle, est exprimée dans les cellules épithéliales après la différenciation.

Figure 2. Morphogenèse du rein. A. Au cours de la morphogenèse du rein, le bourgeon urétéral progresse et se ramifie dans le mésenchyme adjacent pour former le système collecteur. L’extrémité des branches induit la condensation et la différenciation du mésenchyme en structures tubulaires, les néphrons, qui constituent les unités de filtration du rein. B. Les gènes Snail sont exprimés dans le mésenchyme, mais cette expression disparaît quand les cellules se différencient en cellules épithéliales selon un processus de transition mésenchymo-épithélial (TME). La cadhérine-16, quant à elle, est exprimée dans les cellules épithéliales après la différenciation.

Une TEM s’observe également dans des pathologies autres que le cancer comme la fibrose. Dans le rein, les lésions fibrotiques apparaissent comme la conséquence de néphropathies chroniques et consistent en une accumulation de myofibroblastes, locaux ou issus des cellules épithéliales rénales ayant subi une TEM. Ces myofibroblastes produisent un excès de matrice extracellulaire conduisant à une modification drastique de l’architecture du parenchyme rénal à l’origine du dysfonctionnement rénal et pouvant évoluer vers l’insuffisance rénale. Jusqu’alors, les stratégies thérapeutiques visant à prévenir la fibrose rénale ont consisté à inhiber l’activité de cytokines comme le TGF-β (transforming growth factor-b), inducteur de la TEM (Figure 1) et activateur de Snail1. En effet, l’administration de BMP-7 (bone morphogenetic protein), un antagoniste naturel de TGF-β, à des souris ayant subi une ligature de l’uretère expérimentale¹ atténue la formation des lésions fibrotiques [ 9]. Dans un modèle de souris transgénique, la simple réactivation de Snail1 est capable de produire des altérations histologiques, moléculaires et biochimiques caractéristiques de la fibrose rénale [5]. De plus, les tissus rénaux humains fibrotiques présentent des niveaux élevés de Snail1 confirmant l’importance de ce gène dans le processus de fibrose [5] et suggérant que l’expression de Snail1 pourrait être un marqueur diagnostique et également une cible de thérapie anti-fibrotique.

L’angiotensine II (Ang II) est également un facteur fibrosant par son action pro-inflammatoire responsable de la synthèse de TGF-β [ 10, 11] et par son effet vasoconstricteur conduisant à une élévation de la pression capillaire dans les glomérules. En clinique les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ICE), enzyme responsable de la synthèse d’Ang II, sont utilisés pour améliorer la filtration glomérulaire et prévenir la progression des lésions fibrotiques. L’Ang II semble affecter la perméabilité de la membrane glomérulaire comme l’indique la perte d’expression de néphrine observée dans les podocytes humains traités avec l’Ang II [ 12]. De manière intéressante, il a récemment été montré que Snail1 inhibe la transcription de la néphrine [ 13] suggérant que le mécanisme d’action de l’Ang II pourrait faire intervenir l’induction de Snail1 dans les podocytes. Reste à savoir si l’expression ciblée de Snail1 dans les podocytes est capable d’induire des altérations du glomérule comme le fait la re-expression de Pax2 [ 14], un marqueur précoce de la lignée néphrogénique [ 15].

Le rôle de Snail1 dans l’induction de la fibrose rénale ainsi que la re-expression de Snail2 dans les carcinomes rénaux indiquent que la réversion du processus de différenciation cellulaire qui a lieu au cours de l’ontogenèse rénale est une composante du mécanisme de pathogénie.