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| Med Sci (Paris). 2007 August; 23(8-9): 723–728. Published online 2007 August 15. doi: 10.1051/medsci/20072389723.La transplantation hépatique chez les patients co-infectés VIH/VHC et VIH/VHB Jean-Charles Duclos-Vallée,1* Elina Teicher,2 Daniel Vittecoq,2 and Didier Samuel1* 1Département des Maladies du Foie et Inserm U 785 2Unité de Maladies infectieuses. Université Paris XI, Centre Hépato-Biliaire, Hôpital Paul Brousse,12-14, avenue Paul Vaillant Couturier, 94804 Villejuif, France |
Les infections par le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont des problèmes de santé publique majeurs. Plus de 40 millions de personnes sont infectés par le VIH dans le monde, et 2 % à 3 % de la population sont infectés par le virus de l’hépatite C soit environ 175 millions de personnes. Dix millions d’individus sont co-infectés par le VIH et le VHC. La transmission de l’infection par le VHC, comme celle du VIH, s’effectue majoritairement par voie parentérale. Ainsi la co-infection VIH/VHC est volontiers fréquente dans la population toxicomane et celle des hémophiles. Une infection par le virus de l’hépatite C est présente chez 70 % à 90 % de la population hémophile et 60 % à 80 % de la population toxicomane. Si l’introduction des thérapies antirétrovirales a transformé le pronostic des patients infectés par le VIH, il est admis que l’infection par le VHC représente la première cause de morbidité et de mortalité dans cette population. La cinétique de progression de la fibrose hépatique est particulièrement rapide chez les patients co-infectés VIH/VHC, et 15 à 25 % de ces patients développent une cirrhose après 10 à 15 ans d’évolution [
1–
5] (Figure 1). Cette évolution sévère est aussi très liée à l’état d’immunodépression et en particulier à la baisse du taux de lymphocytes T CD4 (< 200 cellules/mm3) [
6]. Ainsi les taux de cirrhose décompensée et de mortalité lié à la maladie hépatique dans la population co-infectée VIH/VHC sont élevés : la proportion de décès attribuable à la cirrhose et/ou au développement d’un carcinome hépatocellulaire s’est accru de 1,5 % à 14,3 % [
7,
8]. Selon Pineda et al., la médiane de survie après un premier épisode de décompensation de la cirrhose est de 16 mois [
9] (Figure 2). De même, le taux de mortalité est de 14,2/1 000 chez les patients co-infectés VIH/VHB, tandis qu’il n’est que de 0,8/1 000 chez les patients mono-infectés par le VHB [
10]. Le carcinome hépatocellulaire ou cancer primitif du foie, est diagnostiqué à un âge plus jeune, et à un stade plus avancé chez les patients co-infectés VIH/VHB que dans la population mono-infectée, avec pour conséquence une survie plus courte [
11]. En France, l’incidence annuelle du carcinome hépatocellulaire est 5 fois plus élevée dans la population co-infectée VIH/VHC que dans la population mono-infectée VHC [8].  | Figure 1.
Pourcentage de patients co-infectés VIH/VHC atteints de cirrhose selon l’ancienneté de l’infection virale C. La progression vers la cirrhose est significativement plus rapide chez les patients co-infectés (d’après [
3]). |
 | Figure 2.
Taux de survie chez des patients co-infectés VIH/VHC avec une cirrhose décompensée. La survie est significativement plus faible chez les patients cirrhotiques co-infectés. La survie à 2 ans est de 40 % des patients ayant une cirrhose décompensée et co-infectés VIH-VHC (d’après [ 9]). |
On comprend ainsi que l’indication de la transplantation hépatique puisse concerner les patients infectés par le VIH et en particulier ceux qui sont co-infectés par le VHC. Cette mise au point a pour but de faire le point sur les indications et les résultats de la transplantation hépatique chez les patients co-infectés VIH/VHC et VIH/VHB. |
Quelles sont les indications de la transplantation hépatique ? Les indications de la transplantation hépatique chez les patients co-infectés reposent sur la présence d’une hépatopathie sévère qui menace le pronostic vital dans les 2-3 ans et/ou d’un nodule unique de carcinome hépatocellulaire de taille inférieure à 5 cm ou la présence de moins de 3 nodules d’une taille inférieure à 3 cm. Des scores de gravité tels que le MELD (model for end stage liver disease)1 score qui tient compte de l’INR (international normalized ratio), de la bilirubine et de la créatininémie, et le score de Child-Pugh (trois catégories A, B et C) qui tient du compte de la présence d’une ascite, du degré d’encéphalopathie, du taux de bilirubine et du taux de prothrombine, ne semblent pas adaptés pour décider de l’indication d’une transplantation hépatique dans la population co-infectée [
12,
13]. En effet, chez les patients VIH/VHC, l’évolution est volontiers rapide et de ce fait, adresser un patient à un centre de transplantation selon les critères classiques de sévérité peut se révéler une décision trop tardive. Il est impératif de définir, chez les patients co-infectés, des paramètres pronostiques spécifiques à ce type de pathologie et de pouvoir les reproduire dans le but de définir au mieux le moment pour démarrer un bilan de transplantation en prenant en compte, bien sûr, le délai d’attente [13]. Dans l’état actuel des choses, les patients avec un score de Child-Pugh B et a fortiori C doivent être adressés à un centre de greffe. Dans notre expérience, des éléments comme la présence d’une ascite et/ou d’une encéphalopathie lors de la première consultation dans notre centre sont des facteurs indépendants de survie pris en considération pour l’inscription sur la liste d’attente. En ce qui concerne les patients co-infectés VIH/VHB, l’utilisation de combinaisons de molécules antivirales (Lamivudine-Tenofovir, FTC-Tenofovir), rapidement efficaces sur la réplication du VHB et du VIH permettent dans la très grande majorité des cas de contrôler la maladie hépatique. Ainsi, la co-infection VIH/VHB constitue à l’heure actuelle une indication plus rare de transplantation hépatique réservée essentiellement aux patients atteints de carcinome hépatocellulaire. |
Les aspects particuliers de la transplantation hépatique chez les patients co-infectés Dans la période suivant la greffe, deux problèmes majeurs surviennent représentés d’une part par la toxicité des antirétroviraux, et d’autre part la récidive virale C sur le greffon (Tableau I) [
14–
22].i  | Tableau I.
Principales expériences de transplantation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH dans la littérature.
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La toxicité des antirétroviraux sur le greffon Il est bien admis que les trois classes d’antirétroviraux (analogues nucléosidiques, inhibiteurs de protéase et analogues non nucléosidiques) sont susceptibles d’induire une toxicité hépatique. Les analogues nucléosidiques comme la zidovudine, la stavudine et la didanosine peuvent provoquer la survenue d’une stéatose microvésiculaire avec acidose lactique. De même, la toxicité des antirétroviraux sur le greffon peut être potentiellement sévère ; ainsi, parmi les sept premiers malades transplantés dans notre centre, nous avons observé deux cas de toxicité mitochondriale sévère sur le greffon responsable de leur décès. Ces deux patients étaient traités par analogues nucléosidiques. Cette hépatotoxicité est liée à une toxicité mitochondriale, elle-même due à l’inhibition de la γ ADN polymérase [
23]. En culture cellulaire, la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse est ainsi hiérarchisée : zalcitabine > stavudine > zidovudine > didanosine > lamivudine > abacavir [ 23]. Il est très vraisemblable que l’infection virale C, ou plutôt la récidive de l’infection virale C, potentialise la toxicité mitochondriale des antirétroviraux. En effet, d’une part, une stéatose peut être associée à l’infection virale C indépendamment de l’infection VIH, d’autre part ce type de toxicité des antirétroviraux n’est pas observé après greffe chez les patients co-infectés VIH/VHB. Un autre type de toxicité ne doit pas être négligé en période post-greffe : il s’agit de la toxicité pancréatique des antirétroviraux. Nous avons constaté la survenue de 3 cas de pancréatite aiguë dont un cas de pancréatite aiguë sévère dans notre expérience de 23 patients transplantés. Ce type de toxicité était vraisemblablement imputable à l’administration d’analogues nucléosidiques. La récidive virale C sur le greffon La récidive virale C sur le greffon est constante et volontiers sévère et se manifeste par l’apparition d’une hépatite chronique caractérisée par une fibrose rapidement évolutive. Nous avons en effet montré que les patients transplantés co-infectés VIH/VHC présentaient plus fréquemment, 6 mois après la greffe, une fibrose sévère voire une cirrhose. Parmi les vingt-trois premiers patients co-infectés transplantés dans notre centre, cinq (22 %) ont développé une fibrose sévère, classée F3 dans le score METAVIR et deux (9 %) ont développé une cirrhose [
24]. La vitesse de fibrose calculée à partir du taux de fibrose, rapportée au temps écoulé depuis la greffe est significativement plus élevée dans la population co-infectée que dans la population mono-infectée. En ce qui concerne la charge virale C, celle-ci, calculée à 6 mois post-transplantation est significativement plus élevée dans la population co-infectée que dans la population mono-infectée. Ces constatations amènent à discuter l’indication d’un traitement antiviral C, administré précocement après la greffe, avec le double objectif d’obtenir une réponse virologique prolongée et d’éviter une progression de la fibrose sur le greffon. La transplantation chez les patients co-infectés VIH/VHB La transplantation chez les patients co-infectés VIH/VHB est facilitée par le contrôle possible de la réplication virale B avant la greffe et en période post-greffe. La réinfection virale B du greffon est évitée par l’administration combinée, après la transplantation, de fortes doses d’immunoglobulines anti-HBs et d’analogues nucléos(t)idiques dirigés contre le VHB. Le problème de l’interaction entre les traitements antirétroviraux et les inhibiteurs de la calcineurine La ciclosporine, le tacrolimus et la rapamycine sont métabolisés par les cytochromes P4503A2 et 3A4 et sont donc susceptibles d’être la cible d’interactions pharmacocinétiques avec d’autres drogues qui induisent ou inhibent ces activités enzymatiques. Ces agents sont aussi le substrat du système glycoprotéine P (une pompe qui limite l’absorption intracellulaire et favorise l’élimination de substances exogènes). Les inhibiteurs de protéase sont métabolisés par ces mêmes systèmes enzymatiques et agissent soit comme inducteurs, soit comme inhibiteurs de ces voies métaboliques. Au moment de la réintroduction des inhibiteurs de protéases, un surdosage en immunosuppresseurs responsable d’une toxicité essentiellement rénale peut donc survenir du fait de l’inhibition du métabolisme des anticalcineurines ; il faut donc être très vigilant et, au moment de cette réintroduction, baisser les doses d’immunosuppresseurs qui doivent être ajustées selon un monitorage quotidien. Les complications infectieuses Nous n’avons pas observé, après transplantation, plus de complications infectieuses chez les patients co-infectés que chez les patients mono-infectés par le virus de l’hépatite C. En ce qui concerne les infections opportunistes, une pneumopathie à cytomégalovirus ainsi qu’une œsophagite à Candida ont été observées chez les patients co-infectés VIH/VHC. Il n’y a pas d’éléments dans notre série ou dans celles de la littérature pour suggérer une accélération de la maladie VIH après la transplantation hépatique [
15,
16]. Le chiffre absolu de CD4 reste stable ou augmente après la transplantation. La survie post-greffe Dans l’expérience nord-américaine rapportée récemment, la survie, bien qu’inférieure, n’était pas significativement différente chez les patients co-infectés transplantés et chez les patients infectés VHC sans infection VIH transplantés pour cirrhose virale C ; la survie à 1 an, 3 ans et 5 ans était de 67 %, 56 % et de 33 % (p = 0,07) dans le groupe co-infecté et de 76 %, 72 % et de 72 % dans le groupe mono-infecté [
25]. Dans une étude menée par le même groupe, la survie était influencée par la toxicité des antirétroviraux, un taux de CD4 après greffe inférieur à 200 cellules/µl et une charge virale VIH post-transplantation supérieure à 400 copies/ml [
26]. Dans notre expérience, la survie des patients co-infectés VIH/VHC à 2 ans est de 70 % et le seul facteur pronostic influençant la survie est le score MELD calculé avant greffe (Figure 3).  | Figure 3.
Survie actuarielle de 23 patients co-infectés VIH+/VHC+ et 44 patients VIH-/VHC+ après transplantation hépatique à l’hôpital Paul Brousse. Le taux de survie à 2 ans après transplantation dans le groupe VIH+/VHC+ est de 72 % et de 92 % dans le groupe VIH-/VHC+. |
La survie après greffe des patients co-infectés VIH/VHB est de 100 % à 2 ans ce qui confirme que ce type de transplantation donne des résultats équivalents à la transplantation chez les patients mono-infectés VHB. |
La transplantation hépatique des malades infectés par le VIH pose un problème de fond car il s’agit d’une indication nouvelle dans un contexte de pénurie d’organes. Nous avons lancé l’expérience dans notre centre depuis plus de 5 ans avec près de 50 patients transplantés depuis cette date. Il s’agit d’une expérience difficile qui ne peut être menée que grâce à une collaboration très étroite entre hépatologues, chirurgiens, infectiologues, internistes, virologues, immunologistes et anatomo-pathologistes. Il s’agit d’un progrès médical considérable ; si des problèmes importants subsistent, comme la sévérité de l’infection virale C sur le greffon, les résultats positifs obtenus nous incitent à développer ce programme. Une meilleure gestion des antirétroviraux, et l’avènement d’une nouvelle génération de traitements antiviraux contre l’hépatite C permettront d’améliorer significativement les résultats. |
Les auteurs remercient les docteurs Daniel Azoulay, René Adam, Henri Bismuth, Denis Castaing, Cyrille Feray, Bruno Roche, Philippe Ichai, Faouzi Saliba, Thérésa Antonini, Eric Vibert, Luc Antoine Veilhan, Paola Andreani, Anne Marie Roque-Afonso, Elisabeth Dussaix, Mylène Sebagh, Marie-Pierre Bralet, Catherine Guettier, Colette Danet, Elisabeth Pasdeloup, Catherine Tanguy, Gael Berthelot ainsi que l’ensemble des médecins qui ont adressé les patients vers notre centre pour leur précieuse collaboration.
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Footnotes |
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