La chimiothérapie est utilisée en clinique afin d’induire la mort des cellules cancéreuses et parvenir ainsi à faire régresser les tumeurs. Bien que les effets cytotoxiques antitumoraux directs de la chimiothérapie soient bien connus, les conséquences indirectes de l’action des agents cytotoxiques et en particulier le déclenchement d’une réponse immunitaire de l’hôte contre sa tumeur n’ont été que très récemment décrits. C’est l’objectif de ce texte d’expliquer cette nouvelle notion de chimiothérapie immunogène puis d’évoquer les implications cliniques potentielles d’une découverte très récente qui a permis de mettre en évidence les mécanismes moléculaires responsables de l’immunogénicité des cellules cancéreuses mourantes.

La chimiothérapie entraîne la mort des cellules cancéreuses. Cependant, afin d’éliminer les cellules tumorales résiduelles résistantes à ce traitement et les cellules souches cancéreuses, l’induction d’une mort cellulaire « immunogène », c’est-à-dire capable de déclencher une réponse immunitaire de l’hôte contre sa propre tumeur, est également un objectif des traitements anticancéreux [ 1– 3]. Le concept de « chimiothérapie immunogène » a récemment été introduit par les études menées chez la souris par l’équipe de G. Kroemer [ 4]. En utilisant des modèles de cancer colique chez les rongeurs, cette équipe a montré la capacité qu’ont certains agents anticancéreux de déclencher une réponse immunitaire. Ainsi, alors que des cellules tumorales tuées par la mitomycine C sont incapables de déclencher une réponse immunitaire, les cellules traitées par les anthracyclines (par exemple doxorubicine, idarubicine, mitoxantrone) sont capables d’activer le système immunitaire. En effet, les cellules dendritiques de l’hôte vont pouvoir activer les lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ qui deviennent alors cytotoxiques et producteurs d’IFNγ, ces deux propriétés étant corrélées à la fonte tumorale. Dans ce cas, l’effet thérapeutique observé est non seulement attribuable à l’effet cytotoxique direct de la chimiothérapie, mais aussi à l’intervention du système immunitaire de l’hôte (Figure 1A). Cette réponse immunitaire est toutefois nettement diminuée en présence d’inhibiteurs de caspases, ce qui souligne le rôle majeur de la mort cellulaire, et plus précisément de l’apoptose, dans ce mécanisme. Il a enfin été montré que l’événement clé responsable de l’immunogénicité des cellules cancéreuses mourantes est la phagocytose de ces cellules tumorales par les cellules dendritiques. Toutefois, l’équipe de G. Kroemer n’a découvert que très récemment la molécule responsable de la phagocytose des corps apoptotiques : il s’agit d’une protéine appelée « calréticuline », cruciale pour l’immunogénicité des cellules cancéreuses apoptotiques [ 5].

Figure 1. La chimiothérapie immunogène et ses conséquences en chimiothérapie antitumorale.

Figure 1. La chimiothérapie immunogène et ses conséquences en chimiothérapie antitumorale.

La calréticuline est une protéine très conservée chez tous les organismes vivants. Elle est responsable du stockage du calcium dans le réticulum endoplasmique et joue également un rôle de protéine chaperon en cas de stress cellulaire [ 6– 8]. Cette protéine a cependant aussi été identifiée comme un marqueur cellulaire membranaire indispensable pour la phagocytose des cellules mourantes [ 9]. La découverte de la calréticuline comme médiateur clé de l’immunogénicité des cellules cancéreuses mourantes provient de la comparaison fonctionnelle, puis structurale, entre cellules cancéreuses traitées ou non traitées par chimiothérapie en présence ou en l’absence d’inhibiteurs de mort cellulaire. En effet, l’observation initiale d’une forte immunogénicité des cellules traitées par l’anthracycline « doxorubicine » (même pendant un temps extrêmement court de trente minutes) et d’une diminution de cette immunogénicité en présence d’inhibiteurs de la mort cellulaire a conduit à rechercher des différences dans les profils de protéines exprimés à la membrane des cellules traitées ou non par la doxorubicine et dont le processus d’apoptose est ou non bloqué. Cette comparaison a permis d’établir une corrélation entre la présence de la calréticuline à la surface des cellules cancéreuses et l’immunogénicité de ces dernières. Les auteurs ont ensuite démontré une parfaite corrélation entre : (1) d’une part la phagocytose des cellules cancéreuses mourantes par les cellules dendritiques et l’expression membranaire de la calréticuline à la surface des cellules cancéreuses ; (2) d’autre part la présence de calréticuline et le rejet tumoral. Cette dernière observation est en accord avec les données précédemment obtenues par Casares et al. et souligne l’importance des cellules dendritiques pour l’immunogénicité des cellules cancéreuses mourantes [5].

Un des points forts de cette découverte repose sur l’identification des bases moléculaires impliquées dans la translocation de la calréticuline à la membrane, ce qui ouvre des perspectives d’application thérapeutique immédiate. Après avoir remarqué que le traitement par des anthracyclines conduit à la phosphorylation de eIF2a (une protéine clé de l’initiation de la traduction, hyperphosphorylée en cas de stress cellulaire), les auteurs ont montré que l’inhibition pharmacologique du complexe PP1/GADD34 (impliqué dans la déphosphorylation de eIF2a) par la tautomycine ou le salubrinal était capable d’induire l’expression de la calréticuline. Par ailleurs, l’administration de ces composés à des souris porteuses de tumeurs et traitées par une chimiothérapie non immunogène (comme la mitomycine C ou l’étoposide) agit en synergie et induit une réponse antitumorale remarquable. Ces résultats suscitent donc plusieurs espoirs : (1) celui de vaincre la chimiorésistance des tumeurs par la modulation pharmacologique de PP1/GADD34 ou EIF2a (Figure 1B) ; (2) celui de pouvoir anticiper in vitro ou in vivo l’absence d’immunogénicité compte tenu du traitement, et donc de la compenser.

L’objectif des auteurs de cette étude est donc maintenant, dans le cadre du CIC (centre d’investigation clinique) BT507- INSERM de l’Institut Gustave Roussy, de démontrer dans une étude prospective : (1) la corrélation entre l’exposition de la calréticuline in vivo après traitement cytotoxique et la survie sans progression tumorale ; (2) l’efficacité des agents bloquant PP1/GADD34 dans la réponse aux traitements cytotoxiques.