Un des faits nouveaux en génétique médicale est d’avoir montré que les maladies héréditaires à révélation tardive sont plus nombreuses et plus fréquentes que l’on croyait. On peut estimer qu’environ 1 %, peut-être plus, de la population d’âge adulte est concerné par ces pathologies, pour la plupart de nature neurodégénérative. De nombreux gènes ont déjà été identifiés, et l’hétérogénéité génétique s’est révélée très importante. Ces connaissances génétiques permettent un diagnostic présymptomatique, par analyse moléculaire, de ces affections chez le sujet à risque élevé. Certaines de ces maladies sont monogéniques dans la totalité, ou la quasi totalité, des cas (maladie de Huntington, dystrophie myotonique de Steinert), tandis que d’autres sont des sous-entités mendéliennes de maladies qui, dans la grande majorité des cas, seront multifactorielles (démences de type Alzheimer, maladie de Parkinson) (Tableau I). Il est cependant troublant de noter que les formes héréditaires monogéniques de la maladie de Parkinson ne peuvent être distinguées des formes dites sporadiques, ou idiopathiques, aussi bien pour ce qui concerne l’âge de début de la maladie que sa progression. Ces maladies se transmettent dans la majorité des cas selon un mode dominant autosomique, parfois avec une pénétrance réduite. Certaines sont très graves, et ne bénéficient d’aucun traitement préventif ou curatif, d’autres peuvent être traitées, ou prévenues, avec une efficacité variable selon la maladie.

TableauI. Exemples de maladies neurodégénératives pour lesquelles il existe des formes héréditaires et où un test prédictif est possible dans certains sous-groupes génétiques.

TableauI. Exemples de maladies neurodégénératives pour lesquelles il existe des formes héréditaires et où un test prédictif est possible dans certains sous-groupes génétiques.

De façon schématique, un test génétique peut être proposé dans trois situations différentes. La première vise à confirmer le diagnostic d’une maladie génétique chez une personne ayant des symptômes ; le test peut alors être considéré comme un moyen de porter avec certitude un diagnostic évoqué cliniquement. Dans un deuxième cas, il s’agit de «faire un test génétique» avant que des signes de la maladie héréditaire n’apparaissent : les maladies neurologiques à révélation tardive peuvent susciter ce type de demande de diagnostic présymptomatique; être porteur, développer la maladie et risquer de la transmettre, ou ne pas être porteur et donc ne pas transmettre la maladie sont les deux résultats possibles. Enfin, la question d’un diagnostic prénatal peut être posée pour un fœtus à risque, même s’il s’agit d’un acte controversé et difficile dans les maladies qui ne se manifestent qu’à l’âge adulte. Cette revue se concentrera sur les tests présymptomatiques et leurs conséquences sur les demandes de diagnostic prénatal.

Plusieurs niveaux de discussion se proposent aux personnes à risque, non malades, qui ont le souhait de faire un test présymptomatique.

Quelles seront les possibilités de traitement après un test présymptomatique ?

La question de «faire, ou ne pas faire, un test prédictif» s’organise autour des possibilités de traitement ou de prévention. Il serait idéal de transformer un test présymptomatique en test de «dépistage», un terme qui implique la mise en place d’un traitement ou d’une prévention comme conséquence immédiate du test: la question de faire ou de ne pas faire serait alors obsolète. Les possibilités de prévention vont du dépistage, parfois associé à une prévention efficace (chirurgie préventive des cancers de la thyroïde dans la néoplasie endocrinienne multiple de type II, par exemple), jusqu’au test «brut», sans possibilité de traitement et de prévention après un résultat défavorable, notamment dans le cas des maladies neurodégénératives (dont l’exemple le plus connu est celui de la maladie de Huntington, mais d’autres exemples sont présentés dans le Tableau I). Entre ces deux extrêmes, les maladies s’échelonnent selon les possibilités de prévention ou de traitement plus au moins efficaces (surveillance renforcée, voire mastectomie et ovariectomie chez les femmes porteuses d’une mutation de BRCA1, notamment) : le degré d’intervention varie donc selon la pathologie (Figure 1).

Figure 1. Bénéfice médical du diagnostic présymptomatique des maladies héréditaires. Le bénéfice médical d’un diagnostic présymptomatique varie selon que l’on dispose ou non de méthodes de surveillance, de prévention ou de traitement pour la maladie (voir texte). MEN2: néoplasies endocrines multiples de type 2.

Figure 1. Bénéfice médical du diagnostic présymptomatique des maladies héréditaires. Le bénéfice médical d’un diagnostic présymptomatique varie selon que l’on dispose ou non de méthodes de surveillance, de prévention ou de traitement pour la maladie (voir texte). MEN2: néoplasies endocrines multiples de type 2.

Figure 2. Prise en charge multidisciplinaire de la demande de test prédictif. Commentaires (voir texte).

Figure 2. Prise en charge multidisciplinaire de la demande de test prédictif. Commentaires (voir texte).

La prise de décision chez la personne à risque prendra en compte les possibilités de prévention et le vécu de la maladie chez le membre atteint de la famille : une maladie jugée relativement bénigne pour les médecins, mais associée à un vécu douloureux individuel et familial, peut en effet être à l’origine de demandes d’un test présymptomatique, voire prénatal.

La maladie de Huntington a donné lieu à la réflexion la plus approfondie et bénéficie du plus grand recul dans la pratique de tests présymptomatiques. Cette maladie est la première pour laquelle un test présymptomatique devint techniquement possible, d’abord par analyse indirecte, dès la fin des années 80, puis par analyse directe, fiable, depuis 1993 et la découverte du gène responsable et de sa mutation causale.

La maladie de Huntington est une maladie à transmission autosomique dominante, dans laquelle une histoire familiale de troubles psychiatriques, cognitifs et comportementaux et/ou de mouvements anormaux est très souvent retrouvée. Il s’agit d’une maladie héréditaire rare, dont la prévalence est estimée à 0,5 à 1/10 000 en Europe, mais qui touche toutes les ethnies [ 1]. La maladie de Huntington est liée à l’expansion anormale d’un trinucléotide CAG dans le premier exon du gène IT15, situé sur le bras court du chromosome 4, qui code pour la huntingtine. Le nombre de répétitions est inférieur à 30 sur les chromosomes normaux, et supérieur ou égal à 36 chez les patients. Dans la majorité des cas, la longueur de l’expansion se situe entre 40 et 45 CAG. Il existe une corrélation inverse entre nombre de CAG et l’âge de début, la sévérité clinique et l’intensité des lésions neuropathologiques, mais avec d’importantes variations individuelles. Si l’âge de début diminue avec le nombre de répétitions, ce nombre ne permet toutefois pas de prédire précisément l’âge de début ou la rapidité d’aggravation d’un patient. Dans la plupart des cas, l’instabilité de la répétition pendant la transmission a pour conséquence l’augmentation, de quelques unités, du nombre des triplets CAG chez l’enfant porteur ; dans quelques rares cas, la transmission paternelle s’accompagne d’une grande augmentation de la longueur de l’expansion, qui peut alors dépasser 60 répétitions CAG et être à l’origine de cas juvéniles de la maladie.

L’hétérogénéité génétique de la maladie de Huntington a été démontrée avec la découverte d’un second gène, JPH3 [ 2]. Les phénotypes liés à une mutation de IT15 ou de JPH3 ne sont pas cliniquement distinguables, mais il a été montré que JPH3 est beaucoup plus fréquemment associé à une maladie de Huntington chez les patients d’origine africaine (30 % en Afrique du Sud parmi les formes cliniques de maladie de Huntington [ 3]). Par ailleurs, les formes adultes de l’atrophie dentato-rubropallido-luysienne (DRPLA), beaucoup plus fréquentes au Japon qu’en Europe, peuvent mimer une maladie de Huntington.

Les personnes à risque pour d’autres maladies neurodégénératives peuvent maintenant demander un test présymptomatique (Tableau I). Cependant, les gènes impliqués sont connus depuis moins longtemps, et certaines de ces pathologies sont très rares, d’où une expérience plus limitée.

Notre expérience concerne surtout les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes, causées par les mutations des gènes SCA (spinocerebellar ataxia) 1, 2, 3, 6 et 7. Certaines différences de comportements ont pu être mises en évidence avec les sujets demandant un test présymptomatique de la maladie de Huntington. En termes de motivations, les personnes à risque pour une ataxie cérébelleuse dominante mettent en avant leur crainte d’être atteint, rare chez les personnes à risque pour la maladie de Huntington (24 % versus 7 %). En revanche, le désir de savoir est plus grand chez les personnes à risque pour la maladie de Huntington (57 % versus 35 %), de même que le souhait d’informer leurs enfants (25 % versus 8 %) [6]. Cela souligne la difficulté supplémentaire des personnes à risque dans la maladie de Huntington, qui savent qu’elles ne se rendront pas compte du début de la maladie, en raison de l’anosognosie inhérente à l’affection, très différente d’un déni actif. Les personnes à risque pour une ataxie cérébelleuse dominante sont au contraire les premières à s’apercevoir du début des troubles. Le problème de la transmission à la descendance est par ailleurs plus important dans les SCA que dans la maladie de Huntington, d’où l’observation que les grossesses chez un couple porteur s’accompagnent beaucoup plus souvent d’une demande de diagnostic prénatal dans les SCA que dans la maladie de Huntington. Néanmoins, ces différences de motivations entre les groupes de personnes à risque n’empêchent pas la survenue, dans les deux pathologies, d’événements indésirables (dépression ou autres) après le rendu des résultats du test. Ces maladies bénéficient donc toutes d’une prise en charge pluridisciplinaire au long cours, indépendamment de leurs particularités propres en termes de manifestations (présence de troubles du comportement ou non) et de progression (perte d’autonomie ou décès rapide, versus maladie lentement progressive sans retentissement sur l’espérance de vie).

Les nouvelles pathologies accessibles à un test présymptomatique soulèveront d’autres interrogations : ainsi, alors que la pénétrance de la maladie de Huntington ou des SCA est complète, impliquant qu’être porteur signifie obligatoirement développer la maladie, la pénétrance est incomplète dans le cas des paraplégies spastiques autosomiques dominantes (SPG4, par exemple) ou avec certaines mutations de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (E200K, par exemple) ; le fait de pouvoir encore échapper à la maladie après un résultat défavorable a forcément une influence sur la décision de faire ou non le test présymptomatique.

En France, la structure d’accueil pour le test présymptomatique de maladie de Huntington, mise en place dès 1992, permet aujourd’hui de mieux connaître les motivations et les souhaits des demandeurs, les conséquences de la prédiction sur leur vie et sur leur descendance, et l’intérêt d’une structure de prise en charge multidisciplinaire.

La consultation de diagnostic présymptomatique doit être réalisée par une équipe pluridisciplinaire accueillant le demandeur dans le respect de la temporalité de la prise de décision et d’une annonce difficile. La question n’est pas seulement «être (porteur) ou ne pas être (porteur)». Elle serait plutôt : «comment être». Éclairer une personne sur son statut génétique sans pouvoir lui proposer une prévention ou de traitement doit être mené sans précipitation.