Les mécanismes de régulation de la lipolyse dans l’adipocyte humain semblaient être bien établis [ 1]. Les caractéristiques structurales de la lipase hormono-sensible (LHS), enzyme limitante du processus lipolytique, les partenaires protéiques intervenant dans le complexe lipolytique et les mécanismes d’activation de l’enzyme ont été bien définis [ 2] (Figure 1). L’activation de la LHS est sous le contrôle de l’AMP cyclique (AMPc) et de la protéine kinase A (PKA) qui phosphoryle l’enzyme. L’activation de la LHS, enzyme limitante du processus lipolytique, conduit à l’hydrolyse des tri- et diglycérides de l’adipocyte. L’hydrolyse terminale des monoglycérides est assurée par une lipase des monoglycérides, enzyme abondante et non réglée par les hormones, dont l’activation conduit à la libération par l’adipocyte d’acides gras non estérifiés (AGNE) et de glycérol [2, 3].

Figure 1. Contrôle de la lipolyse dans l’adipocyte humain. Les récepteurs β- et α2A-adrénergiques (RA) sont couplés positivement ou négativement à l’adénylyl cyclase et à la production d’AMPc par des protéines G hétérotrimériques (Gs et Gi). La stimulation des récepteurs β1/2- ou α2A-adrénergiques active les protéines Gs ou Gi, respectivement. L’AMPc produit par l’activation de l’adénylyl cyclase active la protéine kinase A (PKA) qui va stimuler la phosphorylation des périlipines et de la lipase hormono-sensible (LHS). La PKA phosphoryle également diverses autres protéines-cibles de l’adipocyte (non représentées dans le schéma). Les éléments (récepteur insuline, IRS-1/2, PI3-kinase [PI3-K] et PKB/Akt) impliqués dans la transduction du signal insulinique et l’activation de la phosphodiestérase de type 3B (PDE-3B), qui hydrolyse l’AMPc, sont représentés. Cette voie exerce des effets modulateurs puissants sur la lipolyse adrénergique. Les peptides natriurétiques stimulent l’activité guanylyl cyclase (GC) du récepteur NPR-A des peptides natriurétiques, induisent une augmentation des taux de GMPc, l’activation d’une protéine kinase G (PKG, cGK-I) puis la phosphorylation et l’activation de la périlipine et de la LHS. La LHS activée hydrolyse les tri- et les diglycérides. Les monoglycérides sont hydrolysés par une lipase des monoglycérides (LMG). L’activité lipolytique de l’adipocyte humain est sous le contrôle permanent des voies pro-lipolytiques (β-adrénergiques, peptides natriurétiques) et antilipolytiques (insuline, α2-adrénergiques, adénosine, prostaglandines, neuropeptide Y et peptide YY). Le système nerveux sympathique contrôle également (positivement ou négativement) la production de protéines sécrétées par l’adipocyte (telles que la leptine, l’adiponectine/Acrp30, l’interleukine-6 ou l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène [plasminogen activator inhibitor-1]). ALBP-AG représente la protéine de liaison des acides gras qui va influencer l’exportation des acides gras non estérifiés (AGNE) vers le compartiment extracellulaire. Les flèches de couleur bleue indiquent les effets apparaissant au-delà de l’activation des kinases. + : stimulation ; − : inhibition.

Figure 1. Contrôle de la lipolyse dans l’adipocyte humain. Les récepteurs β- et α2A-adrénergiques (RA) sont couplés positivement ou négativement à l’adénylyl cyclase et à la production d’AMPc par des protéines G hétérotrimériques (Gs et Gi). La stimulation des récepteurs β1/2- ou α2A-adrénergiques active les protéines Gs ou Gi, respectivement. L’AMPc produit par l’activation de l’adénylyl cyclase active la protéine kinase A (PKA) qui va stimuler la phosphorylation des périlipines et de la lipase hormono-sensible (LHS). La PKA phosphoryle également diverses autres protéines-cibles de l’adipocyte (non représentées dans le schéma). Les éléments (récepteur insuline, IRS-1/2, PI3-kinase [PI3-K] et PKB/Akt) impliqués dans la transduction du signal insulinique et l’activation de la phosphodiestérase de type 3B (PDE-3B), qui hydrolyse l’AMPc, sont représentés. Cette voie exerce des effets modulateurs puissants sur la lipolyse adrénergique. Les peptides natriurétiques stimulent l’activité guanylyl cyclase (GC) du récepteur NPR-A des peptides natriurétiques, induisent une augmentation des taux de GMPc, l’activation d’une protéine kinase G (PKG, cGK-I) puis la phosphorylation et l’activation de la périlipine et de la LHS. La LHS activée hydrolyse les tri- et les diglycérides. Les monoglycérides sont hydrolysés par une lipase des monoglycérides (LMG). L’activité lipolytique de l’adipocyte humain est sous le contrôle permanent des voies pro-lipolytiques (β-adrénergiques, peptides natriurétiques) et antilipolytiques (insuline, α2-adrénergiques, adénosine, prostaglandines, neuropeptide Y et peptide YY). Le système nerveux sympathique contrôle également (positivement ou négativement) la production de protéines sécrétées par l’adipocyte (telles que la leptine, l’adiponectine/Acrp30, l’interleukine-6 ou l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène [plasminogen activator inhibitor-1]). ALBP-AG représente la protéine de liaison des acides gras qui va influencer l’exportation des acides gras non estérifiés (AGNE) vers le compartiment extracellulaire. Les flèches de couleur bleue indiquent les effets apparaissant au-delà de l’activation des kinases. + : stimulation ; − : inhibition.

Dans l’adipocyte humain, les taux d’AMPc sont essentiellement contrôlés par les catécholamines et l’insuline. Les catécholamines, via l’activation de récepteurs β_1/2- et α₂-adrénergiques, couplés respectivement à des protéines G de type Gs ou Gi, contrôlent finement l’activité de l’adénylyl cyclase et la production d’AMPc [ 4]. L’insuline intervient dans la gestion des taux intracellulaires d’AMPc en assurant la dégradation du second messager par l’activation de la phosphodiestérase (PDE) de type PDE-3B, majoritaire dans l’adipocyte. Les voies de signalisation de l’insuline sont bien identifiées [ 5]. Les éléments intervenant en cascade dans la genèse des effets antilipolytiques de l’insuline sont les récepteurs insuliniques de la membrane plasmique et leurs substrats majeurs, les protéines IRS-1 et -2 (insulin receptor substrate-1, -2), la phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K), la protéine kinase B/Akt et la PDE-3B qui assure la dégradation de l’AMPc.

La stimulation des récepteurs β₃-adrénergiques, faiblement exprimés dans l’adipocyte humain, mais très abondants dans l’adipocyte de rongeur, provoque une activation simultanée de la PKA et de la voie des MAP-kinases (ERK1/2). Cet effet original, qui implique une protéine Gi, est spécifique du β₃-récepteur. Il est susceptible d’intervenir dans la modulation des effets lipolytiques des β₃-agonistes [ 6]. Un tel effet n’a pas été démontré jusqu’ici dans l’adipocyte humain. Le facteur de nécrose tumorale (TNF-α), doué de propriétés lipolytiques limitées, stimule également la voie des MAP-kinases (ERK_1/2) dans les adipocytes de rongeurs et dans les adipocytes humains issus de précurseurs adipocytaires et différenciés in vitro [ 7]. L’activation des MAP-kinases est associée à une augmentation des taux intracellulaires d’AMPc et à une phosphorylation de la sérine (Ser⁶⁰⁰) de la LHS [ 8, 9].

Notre recherche de nouvelles voies de régulation de la lipolyse et de la mobilisation des lipides s’est orientée vers des facteurs susceptibles d’être libérés dans des situations physiologiques connues pour promouvoir la mobilisation des lipides. La pratique d’une activité physique représente la situation physiologique idéale. Elle entraîne une activation du système nerveux orthosympathique et une libération de noradrénaline, une sécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale et une inhibition concomitante de la sécrétion d’insuline. Ces partenaires hormonaux ont été considérés jusqu’ici comme étant les déterminants de la mobilisation des lipides induite par l’exercice physique [ 10]. Cependant, parallèlement à l’activation du système orthosympathique et à la libération des catécholamines médullo-surrénaliennes, et, selon l’intensité et la durée de l’exercice physique, le cœur libère également des peptides natriurétiques. Les peptides natriurétiques, ANP (atrial natriuretic peptide) et BNP (brain natriuretic peptide), représentent une famille d’hormones peptidiques d’origine cardiaque connues pour moduler la pression artérielle et le volume sanguin en exerçant des effets directs sur le rein et le système vasculaire. Leurs effets cellulaires débutent par la liaison à trois types de récepteurs membranaires NPR-A, NPR-B et NPR-C, les deux premiers étant doués d’une activité guanylyl cyclase [ 11]. Dans un premier temps, nous avons découvert que ces peptides exerçaient une action spécifique sur la lipolyse in vitro, puis nous avons mis en évidence un effet sur la mobilisation des lipides in vivo.

Durant la pratique d’un exercice physique soutenu chez l’homme - outre les effets bien connus des catécholamines dans le contrôle de la mobilisation des lipides - les peptides natriurétiques jouent un rôle notable dans ce processus au sein du tissu adipeux sous-cutané. Chez le sujet sous traitement par les β-bloquants, dont le tissu adipeux ne répond plus aux catécholamines, et qui présente des concentrations plasmatiques de peptides natriurétiques (BNP et ANP) élevées, cette voie revêt une importance particulière. Il sera essentiel d’étudier des effets métaboliques éventuels de ces peptides dans divers états pathologiques connus pour être associés à des concentrations plasmatiques élevées d’ANP et de BNP (insuffisance cardiaque, syndromes obstructifs pulmonaires, certains types de cancers). Il sera également nécessaire de rechercher une implication éventuelle de cette nouvelle voie de mobilisation des lipides dans la genèse de certains états cachectiques rencontrés chez des patients porteurs de ces maladies. Des dérèglements de cette voie métabolique sont également susceptibles d’intervenir dans la physiopathologie du syndrome métabolique (encore appelé syndrome X) de l’obèse et des désordres cardiovasculaires qui lui sont associés [ 19]. On ignore actuellement s’il existe un rétrocontrôle de la production de ces hormones cardiaques par des produits de la lipolyse ou des sécrétions de l’adipocyte contrôlées par ces peptides.