L’insuline lispro Cet analogue est le premier à avoir été commercialisé, en 1996. Les acides aminés 28 et 29 (lysine et proline) de la chaîne B ont été interchangés (Figure 1B), avec pour conséquence une élimination du contact existant entre monomères au niveau des acides aminés B28 et B23, contact important pour la formation de dimères. Cette modification réduit également la force des deux liaisons hydrogènes entre les feuillets β, qui influence la stabilisation des dimères au sein des hexamères d’insuline. D’un point de vue biochimique, on observe un léger accroissement de la liaison de l’insuline lispro au récepteur de l’IGF-1, mais aucune modification dans la durée de sa dissociation des récepteurs de l’insuline [ 12]. Malgré cette augmentation de la liaison de l’analogue au récepteur de l’IGF-1, aucune conséquence clinique néfaste n’a été rapportée, et il est probable que les caractéristiques pharmacodynamiques de l’analogue diffèrent suffisamment peu de celles de l’insuline humaine pour qu’il y ait des conséquences en termes d’activité mitogénique.

Les études utilisant la technique du clamp euglycémique ont démontré un délai d’apparition de l’activité métabolique plus court pour l’insuline lispro que pour l’insuline humaine [ 13]. De plus, la concentration d’insuline au moment du pic, mesurée par le débit de glucose perfusé, est plus élevée et atteinte plus rapidement (environ 1 heure après l’injection) dans le cas de l’analogue que lorsque l’insuline humaine est injectée en sous-cutané [13]. Enfin, l’insuline lispro a une durée d’action plus courte que l’insuline humaine, 6 heures au lieu de 8 [13].

Les études cliniques réalisées avec l’insuline lispro sont en accord avec ses propriétés pharmacocinétiques et montrent que, chez les patients diabétiques de type 1 ou 2, l’analogue réduit les oscillations de la glycémie postprandiale par rapport à l’insuline humaine. Par exemple, une étude réalisée pendant 6 mois a comparé l’insuline lispro et l’insuline humaine dans le cadre d’un traitement basal-bolus : l’augmentation de la glycémie une heure après le repas était inférieure de 30 % lors d’une injection d’insuline lispro juste avant le repas qu’après injection d’insuline humaine 30 minutes avant le repas (2,6 mM contre 3,7 mM, p < 0,001). Cette différence se retrouvait lorsque d’autres mesures étaient effectuées en postprandial (augmentation de la glycémie prostprandiale inférieure de 53 % dans le groupe lispro [p < 0,001] 2 heures après le repas) [ 14].

En dépit de cette diminution de la glycémie postprandiale, la simple substitution de l’insuline humaine par la forme lispro dans le traitement basal-bolus a peu d’effet sur le pourcentage d’HbA1c. Cela est probablement dû au fait que durée d’action plus longue de l’insuline humaine compense la baisse des concentrations basales d’insuline (insuline interprandiale). Sans cette compensation, on observerait des concentrations plus élevées en glucose se reflétant au pourcentage d’HbA1c. À l’inverse, on a pu montrer une diminution significative du pourcentage d’HbA1c quand les concentrations basales d’insuline sont optimisées, par exemple lors de l’utilisation d’une perfusion continue d’insuline lispro en sous-cutané ou via une modification des doses ou du schéma d’injection d’insuline basale. Ainsi, pour des patients chez lesquels les bolus sont effectués avec de l’insuline lispro, le pourcentage d’HbA1c est diminué de 0,8 % (p < 0,001) si l’insuline basale est également ajustée [ 15]. Il faut cependant noter qu’une augmentation de la quantité d’insuline basale (de 43 %) intervient probablement elle-même dans la diminution d’HbA1c.

Les études DCCT et UKPDS montrent toutes deux qu’un meilleur contrôle de la glycémie obtenu par une utilisation intensive d’insuline humaine exogène est associé à une augmentation du risque d’hypoglycémie, ce qui peut constituer un obstacle réel pour la mise en route d’un tel traitement chez les patients. Plusieurs études ont démontré une diminution significative des épisodes d’hypoglycémie chez des patients souffrant d’un diabète de type 1 ou 2, traités par l’insuline lispro. Par exemple, une étude menée en cross-over pendant 6 mois auprès de 200 patients environ présentant un diabète de type 1 montre que le pourcentage d’HbA1c n’est pas modifié, mais que les épisodes sévères d’hypoglycémie sont moins nombreux sous traitement par l’insuline lispro que sous insuline humaine (36 contre 58, p < 0,05) [ 16]. De plus, il a été suggéré que cet impact de l’insuline lispro pourrait être encore plus marqué pour les épisodes nocturnes d’hypoglycémie. Une comparaison en cross over de 135 patients ayant un diabète de type 1 montre une fréquence plus faible d’épisodes symptomatiques d’hypoglycémie avec l’insuline lispro qu’avec l’insuline humaine (775 contre 1 156, p < 0,05) [ 17]. De plus, les épisodes nocturnes sont jusqu’à trois fois moins fréquents dans le groupe lispro (52 contre 181, p < 0,001).

En raison de la nature chronique de la maladie diabétique, la mesure de la qualité de vie des patients fait partie intégrante de l’évaluation de l’efficacité des différents types de traitements par l’insuline. Une adhésion au traitement, et donc un meilleur contrôle de la glycémie, seront ainsi plus facilement obtenus si les patients perçoivent les bénéfices de leur traitement, en particulier chez les diabétiques de type 2. L’amélioration de leur qualité de vie en raison d’une plus grande souplesse dans l’administration du traitement est un des bénéfices les plus fréquemment rapportés par les patients sous insuline lispro (voir [16], par exemple).

L’insuline aspart Dans ce second analogue rapide de l’insuline commercialisé, la proline en position B28 a été remplacée par l’acide aspartique (Figure 1C). Cette modification a deux effets : le premier, comme pour l’insuline lispro, est d’éliminer toute interaction entre les monomères au niveau des acides aminés B23 et B28 ; le second est d’introduire un nouveau groupement carboxyle dans la chaîne, et donc une charge négative dans les conditions physiologiques, ce qui réduit encore la formation d’agrégats.

Ces modifications ont en revanche peu d’impact sur le potentiel mitogénique de la molécule : on obtient un profil très similaire à celui de l’insuline humaine en termes d’affinité pour les récepteurs de l’IGF-1 comme en termes d’affinité et de dissociation des récepteurs de l’insuline [12]. L’affinité de l’insuline aspart pour le récepteur de l’insuline est légèrement supérieure à celle de l’insuline lispro, tandis que son affinité pour le récepteur de l’IGF-1 comme son temps de dissociation du récepteur de l’insuline sont légèrement inférieurs. Ce profil n’indique donc aucune tendance à un accroissement du potentiel mitogénique de cet analogue par rapport à celui de l’insuline humaine.

L’insuline aspart et l’insuline lispro ont des profils pharmacodynamiques et pharmacocinétiques très similaires. Les études utilisant la technique du clamp euglycémique montrent que l’activité de l’insuline aspart apparaît plus rapidement que celle de l’insuline humaine, avec un pic au cours de la première heure après l’injection sous-cutanée et une concentration maximale pendant environ 1 heure [ 18, 19] (Figure 2). La diminution d’activité de l’insuline aspart est également plus rapide que celle de l’insuline humaine, avec un retour aux valeurs de base environ 6 heures après l’injection, contre 8 heures pour l’insuline humaine [18].

En accord avec le profil pharmacodynamique de l’insuline aspart, les données cliniques disponibles montrent que son injection immédiatement avant le repas réduit significativement les oscillations de la glycémie postprandiale, de façon plus importante que l’injection d’insuline 30 minutes avant le repas. Récemment, une comparaison directe de la capacité des formes aspart et lispro à contrôler la glycémie chez des patients diabétiques de type 1 a montré que les deux analogues entraînent une diminution de la glycémie postprandiale (rapport aspart/lispro des Cmax pour les oscillations de la glycémie postprandiale = 1,01) [ 20]. Deux études réalisées à grande échelle [ 21, 22] ont également montré une diminution faible, mais statistiquement significative, du pourcentage d’HbA1c (environ 0,15 % d’HbA1c) après traitement par l’insuline aspart, par rapport à l’insuline humaine. Les concentrations basales d’insuline étaient optimisées dans cette étude ; cependant, l’effet sur la proportion d’HbA1c reste significatif quand on tient compte des augmentations des concentrations basales d’insuline, ce qui suggère que la diminution d’HbA1c ne provient pas seulement de la variation des concentrations basales d’insuline [22].

Il a également été montré que l’utilisation d’insuline aspart au lieu d’insuline humaine soluble réduit le risque d’hypoglycémie : la fréquence globale d’épisodes hypoglycémiques est ainsi diminuée sous traitement par l’insuline aspart dans une étude menée pendant 4 semaines auprès de 90 hommes ayant un diabète de type 1 (20 épisodes contre 44 avec l’insuline humaine) [ 23]. Une étude récente, menée en double aveugle et en cross over auprès de 155 patients présentant un diabète de type 1, ne montre aucune différence, en termes d’épisodes hypoglycémiques majeurs ou de pourcentage d’HbA1c, que le traitement basal-bolus s’effectue avec de l’insuline aspart ou de l’insuline humaine, mais enregistre une baisse de 72 % du nombre d’événements hypoglycémiques nocturnes majeurs (0,017 contre 0,056 événements par mois, p < 0,005) [ 24]. De plus, une diminution significative de la fréquence des épisodes mineurs d’hypoglycémie a également été rapportée lors d’un traitement pas l’insuline aspart (2,98 contre 3,19 événements par mois, p < 0,05).

L’ensemble de ces résultats montre que l’utilisation d’insuline aspart au cours d’un traitement basal-bolus permet d’observer sur le plan clinique une diminution des épisodes d’hypoglycémie tout en réduisant l’hyperglycémie postprandiale, ainsi qu’un contrôle de la glycémie au moins équivalent à celui obtenu avec l’insuline humaine. L’évaluation de la qualité de vie des patients sous insuline aspart donne également des résultats très positifs. Les résultats au questionnaire de l’OMS DTSQ (diabetes treatment satisfaction questionnaire) révèlent une plus grande satisfaction des patients traités par l’insuline aspart que par l’insuline humaine (p < 0,00001), les différences les plus importantes étant la commodité du traitement et sa flexibilité [22].

En conclusion, les analogues rapides de l’insuline représentent une avancée significative devant permettre de reproduire au mieux l’augmentation de l’insulinémie après les repas, typique du profil normal de l’insuline endogène. La baisse des oscillations glycémiques postprandiales après traitement par ces analogues de l’insuline devrait être bénéfique, même en l’absence d’une diminution d’HbA1c, étant donné les relations observées entre des hausses de la glycémie postprandiale et les complications diabétiques. Une meilleure perception de la qualité de vie est également rapportée par les patients traités par ces analogues plutôt que par l’insuline humaine, en raison essentiellement d’un schéma d’administration plus pratique qui entraîne une plus grande flexibilité dans les horaires des repas. Il est clair aussi que ces analogues rapides diminue le risque d’épisodes hypoglycémiques, en particulier nocturnes. Le fait que ces analogues de l’insuline offrent une réelle alternative au traitement par l’insuline humaine est de plus en plus en reconnu, si l’on en croit l’augmentation régulière de leur prescription au cours des ans.

L’insuline glargine Cet analogue, approuvé par la FDA (food and drug administration) et l’EMEA (European agency for the evaluation of medical products) en 2000, provient de la modification de la séquence primaire de l’insuline : l’asparagine en position 21 sur la chaîne A est remplacée par la glycine, et deux molécules d’arginine sont ajoutées sur la chaîne B (Figure 1D). Ces modifications induisent une modification du point isoélectrique de la molécule, qui passe de 5,5 à 6,7. L’insuline glargine injectée en solution acide (pH 4,0) en sous-cutané cristallise dans cet environnement neutre, ce qui aboutit à une absorption retardée à partir du dépôt sous-cutané.

Les études montrent que l’insuline glargine présente une affinité pour le récepteur de l’IGF-1 six fois plus importante que celle de l’insuline humaine et une augmentation d’un facteur 8 de la mitogénicité dans un modèle cellulaire d’ostéosarcome humain [12]. Toutefois, aucun risque carcinogène n’a été rapporté chez l’homme comme chez l’animal traités par l’insuline glargine. Il est possible que cette absence de « carcinogénicité » soit due au fait, récemment suggéré, que l’augmentation de la « mitogénicité » serait davantage liée à la vitesse de dissociation du récepteur de l’insuline qu’à la fixation au récepteur de l’IGF-1 [ 25] ; or l’insuline glargine présente un profil de dissociation similaire à celui de l’insuline humaine.

Le profil d’activité de l’insuline glargine en fonction du temps a été évalué chez des sujets sains ou atteints de diabète de type 1, avec la technique du clamp euglycémique et l’utilisation d’insuline glargine radiomarquée. Les résultats montrent un profil d’insuline glargine pratiquement dénué de pic, avec une activité relativement longue en comparaison de l’insuline NPH. Les études utilisant le clamp euglycémique montrent que le délai d’apparition de l’insuline glargine est de 90 minutes à 3 heures, et que son activité, pleinement atteinte en 6 heures environ, dure au moins 24 heures [25, 26]. À l’opposé, l’insuline NPH présente classiquement un pic d’activité entre 3 et 6 heures suivi d’une diminution progressive de l’activité, qui disparaît finalement 16 heures environ après l’injection. Ces résultats sont en accord avec ceux d’études de mesure de l’absorption de l’insuline utilisant des préparations radiomarquées : 3 heures environ sont nécessaires à la disparition de 25 % de l’insuline NPH du dépôt sous-cutané, alors qu’il faut à peu près 9 heures avec l’insuline glargine, ce qui suggère que l’absorption de l’insuline glargine est significativement plus lente que celle de la forme NPH [ 27].

Si le profil cinétique moyen de l’insuline glargine est en net progrès par rapport à ceux de préparations traditionnelles d’insuline à longue durée d’action, la capacité de l’analogue à améliorer le contrôle de la glycémie semble compromise par les données montrant que son action est soumise à une variabilité intra-individuelle importante. Dans une étude utilisant la technique du clamp euglycémique, la variabilité, mesurée à l’aide du coefficient de variabilité dans les AUC0-24 (aire sous la courbe des concentrations sur 24 heures), est ainsi plus élevée sur 24 heures (32 % contre 19 %) que celle de la forme NPH [ 28]. Cet effet est toutefois inversé lorsque l’évaluation s’effectue sur la période 12-24 heures seulement. Cette variabilité importante est susceptible d’interférer sur l’obtention régulière du profil cinétique moyen de l’insuline glargine en pratique clinique.

Une série d’études a exploré l’efficacité clinique de l’insuline glargine dans les diabètes de type 1 et 2. Toutes ces études ont comparé l’efficacité de l’insuline glargine et de la forme NPH en évaluant divers critères de contrôle de la glycémie : pourcentage d’HbA1c, glycémie à jeun, épisodes d’hypoglycémie. Typiquement, les patients conservaient leur traitement classique (par exemple insuline de courte durée d’action au moment des repas pour les diabétiques de type 1, agents antidiabétiques oraux pour les diabétiques de type 2).

Chez les diabétiques de type 1, l’insuline glargine améliorait considérablement l’équilibre entre le contrôle de la glycémie (évaluée par la glycémie à jeun) et l’incidence d’épisodes nocturnes d’hypoglycémie. Par exemple, dans une étude réalisée pendant 28 semaines, les patients recevaient soit de l’insuline glargine au moment du coucher, soit la forme NPH une ou deux fois par jour [ 29]. La glycémie à jeun moyenne était significativement diminuée dans le groupe glargine (de 1,3 mM, p < 0,05), tandis qu’aucun effet sur le pourcentage d’HbA1c n’était observé. Le nombre de patients ayant ressenti des épisodes d’hypoglycémie était également inférieur dans le groupe glargine, que ce soit globalement (39,9 % contre 49,2 % pour la forme NPH, p < 0,05) ou plus spécifiquement la nuit (18,2 % contre 27,1 %, p < 0,05).

Chez les diabétiques de type 2, la capacité de l’insuline glargine d’améliorer le contrôle de la glycémie en complément du traitement par des antidiabétiques oraux est bien établie. Cependant, beaucoup de ces études n’étant pas comparatives, les avantages de cette thérapeutique par rapport à ceux d’autres préparations d’insuline sont moins bien évalués que dans le contexte du traitement basal-bolus. Il est toutefois probable que les préparations d’insuline basale conviennent moins que les formulations prémélangées d’insuline à l’insulinothérapie additionnelle du diabète de type 2 ; en effet, les insulines basales ne sont pas indiquées pour contrôler les oscillations de la glycémie en période postprandiale, ce qui est pourtant l’aspect physiopathologique majeur du diabète de type 2.

En général, les études montrent que l’insuline glargine est bien tolérée, même si quelques patients rapportent une irritation cutanée, peut-être due à la forme acide de la préparation injectable [26]. Les explorations cliniques montrent également que l’insuline glargine influence de façon positive la qualité de vie des patients. Ces études montrent globalement une amélioration de la satisfaction liée au traitement par l’insuline glargine, en l’absence même d’une diminution démontrée de l’HbA1c. Il existe également quelques preuves de la capacité de l’insuline glargine à réduire l’indicence des épisodes d’hypoglycémie perçus par les patients. En conclusion, le profil pharmacocinétique moyen de l’insuline glargine représente une avancée significative dans l’amélioration de l’apport exogène d’insuline basale, et les essais cliniques menés en comparaison de la forme NPH de l’insuline montrent que cette avancée se traduit également en termes d’amélioration clinique.

Insuline detemir Un second analogue de l’insuline à activité prolongée, l’insuline detemir (NN304), a été commercialisé en 2004. Dans la structure de cet analogue, l’acide aminé B30, une thréonine, est éliminé, tandis que la lysine en B29 est acylée par un acide gras miristoylé à 14 atomes de carbone (Figure 1E). Comme l’insuline glargine, ces modifications permettent de prolonger le temps d’absorption à partir du dépôt sous-cutané. Cependant, à l’inverse de l’insuline glargine, cette prolongation n’est pas due à une cristallisation ; l’insuline detemir se présente sous une forme soluble conservée après l’injection. L’augmentation du temps d’absorption est obtenue grâce aux chaînes d’acide gras qui augmentent la stabilité de l’hexamère, permettent la formation de di-hexamères et interfèrent avec la fixation réversible des molécules à l’albumine au niveau du tissu sous-cutané. L’ensemble de ces propriétés aboutit à un temps de demi-vie d’absorption d’environ 10 heures. Une fois dans la circulation sanguine, les monomères d’insuline detemir se fixent à nouveau de façon réversible à l’albumine (plus de 98 % de fixation), ce qui prolonge encore l’action de l’insuline detemir, de façon toutefois moins importante que l’absorption lente. Heureusement, l’insuline detemir aux doses utilisées en thérapeutique n’occupe qu’une fraction des sites de fixation sur l’albumine, ce qui écarte tout danger d’interactions médicamenteuses. La séquestration de l’insuline detemir par l’albumine pourrait en revanche jouer un rôle tampon vis-à-vis de la variabilité de l’absorption. Cette caractéristique, et le fait que l’insuline detemir se dépose en solution, pourraient expliquer que les essais cliniques montrent régulièrement une diminution significative de la variabilité intra-individuelle, en termes cinétiques comme en termes dynamiques, de l’insuline detemir par rapport à la forme d’insuline NPH [ 30– 32].

Les études utilisant la technique du clamp euglycémique montrent que le profil pharmacocinétique moyen de l’insuline detemir possède les caractéristiques nécessaires à une insuline exogène basale. L’analogue présente un délai d’apparition plus grand que la forme NPH et un pic d’activité moins prononcé [ 33]. L’activité maximale est obtenue, comme pour l’insuline glargine, dans les 6 heures qui suivent l’injection. Des données (non publiées) obtenues par la technique du clamp euglycémique retrouvent également cette faible variabilité d’action de l’insuline detemir. Celle-ci est également étayée par les données d’essais cliniques, qui montrent des coefficients de variation de la glycémie à jeun considérablement plus faibles que chez les patients traités par l’insuline NPH. D’autres résultats montrent que le traitement par l’insuline detemir améliore, par rapport à la forme NPH, l’équilibre entre le contrôle de la glycémie et la survenue d’épisodes nocturnes d’hypoglycémie. Des essais cliniques comparant l’analogue à la forme NPH en traitement basal-bolus suggèrent que, pour des valeurs équivalentes de glycémie à jeun, l’incidence d’hypoglycémies nocturnes serait réduite de 20 % sous insuline detemir [ 31, 32] ; ceci suggère que l’on pourrait se fixer des objectifs glycémiques plus ambitieux. Une tendance régulière, un peu surprenante, à observer une perte de poids sous traitement par l’insuline detemir par rapport au traitement par la forme NPH a également été mis en évidence dans les essais de phase III. Cette perte de poids pourrait être liée à une diminution des grignotages visant à éviter des épisodes d’hypoglycémie, la réduction de la fréquence de tels épisodes étant quant à elle liée à la baisse de variabilité intra-individuelle de l’action de l’insuline detemir, discutée plus haut. L’insuline detemir démontre donc dans les essais cliniques un fort potentiel thérapeutique en tant qu’analogue de l’insuline basale.

Dispositifs en circuit ouvert implantables Dans ces systèmes aujourd’hui en essai clinique, la pompe à insuline est implantée sous la peau et connectée à un cathéter qui délivre l’insuline classiquement par voie intrapéritonéale (une administration intraveineuse peut aussi être employée [ 40]). La programmation de l’appareil est assurée par le biais d’un appareil de télémesure et la pompe est remplie de façon transcutanée toutes les 4 à 12 semaines, en fonction de la dose journalière d’insuline ; ce dispositif est plus pratique pour le patient qui a moins besoin d’intervenir sur le système. Des études ont montré que ces dispositifs permettent d’obtenir un contrôle de la glycémie au moins aussi satisfaisant que les systèmes traditionnels d’injection d’insuline en sous-cutané. Une plus faible variabilité et une meilleure qualité de vie ont également été rapportées. Une amélioration du mécanisme des pompes reste néanmoins nécessaire, des essais cliniques ayant révélé un taux assez élevé de délivrance insuffisante d’insuline, résultant typiquement d’une obstruction du cathéter. Des réactions inflammatoires localisées ont également été rapportées. À condition de résoudre ces problèmes, les dispositifs de pompes implantables devraient probablement être une réussite chez certains patients, malgré leur coût financier supplémentaire. De plus, ces systèmes implantables pourraient à terme être couplés à un mécanisme de mesure de la glycémie afin de créer un système implantable en circuit fermé.

Dispositifs d’administration par inhalation La possibilité d’administrer l’insuline par voie pulmonaire a pour la première fois été suggérée en 1925 et a été étudiée de manière importante dans les années récentes. Pour être cliniquement viable, cette voie d’administration par inhalation doit répondre à différents critères. Premièrement, le système doit délivrer l’insuline profondément dans les poumons, afin de limiter les dépôts dans la bouche et dans le tractus respiratoire supérieur. Atteindre ce but dépend essentiellement de la taille des particules obtenues par le système aérosol, les particules les plus larges ayant tendance à précipiter dans les membranes muqueuses et donc à être avalées, les particules les plus petites étant susceptibles d’être exhalées (Figure 4). Les recherches suggèrent que la taille idéale des particules devrait se situer entre 2 et 5mum [ 41, 42]. Deuxièmement, le système doit permettre de délivrer de façon reproductible une quantité suffisante d’insuline, en contournant les obstacles liés aux variations inter- et intra-individuelles dans la manière de respirer. Des dispositifs tels que AERx (NovoNordisk/Aradigm) et Exubera (Pfizer/Aventis) semblent répondre à ces critères ; les essais cliniques préliminaires à leur commercialisation sont actuellement sur le point d’être achevés. Exubera est un système mécanique utilisant de l’insuline en poudre activée par un facteur déclenchant la formation d’un nuage d’insuline dans le compartiment principal du système d’administration. Une inspiration profonde permet alors d’inhaler l’insuline au niveau des poumons, où elle pénètre dans la circulation sanguine à travers la paroi alvéolaire. À l’inverse, le Diabetes management system AERx est un dispositif électronique utilisant de l’insuline en solution. Ce dispositif contient des systèmes permettant un ajustement de l’amplitude respiratoire et un contrôle de facteurs environnementaux, tels que la température, afin d’assurer une inhalation de quantités précises d’insuline. L’AERx permet également, mieux que l’Exubera actuellement, une graduation plus fine des doses d’insuline délivrées.

Des études ont montré que l’administration d’insuline par ce type de systèmes permet de réduire le délai d’apparition de l’activité, le pic étant atteint 5 à 60 minutes après l’inhalation, l’activité persistant 5 à 9 heures selon la dose. Ce type de profil devrait rendre l’insuline inhalée particulièrement indiquée pour une utilisation en préprandial. De fait, dans une étude récente menée auprès de patients souffrant d’un diabète de type 2, comparant l’administration d’insuline en préprandial soit en sous-cutané, soit par inhalation (AERx), conjointement avec une injection d’insuline NPH au coucher, on retrouvait dans les deux groupes une diminution similaire d’HbA1c au bout de 12 semaines (0,8 % et 0,7 % pour l’AERx et l’insuline humaine, respectivement [ 43]). La glycémie à jeun était significativement plus faible dans le groupe « AERx » par rapport au groupe « sous-cutané » (8,9 contre 10,8 mM, respectivement, p = 0,01), sans que soit observée une augmentation du risque d’hypoglycémie. En fait, le nombre total d’événements d’hypoglycémie était même plus faible dans le groupe « AERx » (n = 151) que dans le groupe « sous-cutané » (n = 211), sans toutefois que cette différence soit significative. La thérapie par l’insuline inhalée était bien tolérée, et beaucoup de patients ont choisi de la continuer à l’issue des essais. Ce type de dispositifs ne convient toutefois pas à tous les patients, notamment aux fumeurs.

Administration par voie orale Le fait de pouvoir délivrer de l’insuline par voie orale, particulièrement sous forme de comprimé, est particulièrement séduisant, non seulement par son côté pratique, mais aussi parce que l’insuline ingérée doit passer directement par le foie, ce qui devrait la rendre plus « physiologique » (physiologiquement, l’insuline est sécrétée dans la veine porte). L’administration orale d’insuline rencontre hélas de nombreux problèmes liés à sa protélolyse dans l’estomac et à sa faible absorption directe en raison d’un défaut de systèmes sélectifs de transport de l’insuline dans la paroi intestinale. La variabilité dans la dégradation de la capsule enrobant l’insuline constitue également un obstacle. Cela explique que les efforts de développement d’une insuline administrable par voie orale aient jusqu’ici échoué. Une insuline sous forme de nébulisateur, destinée à être absorbée à travers la muqueuse buccale, pourrait être prometteuse, mais seulement si l’on utilise des agents facilitants tels que la lécithine de soja et le propanediol [41, 44].

Administration par voie nasale Comme les autres modes d’administration esquissés ci-dessus, la voie nasale est attractive en raison de son côté pratique. Les recherches en la matière n’ont hélas pas rencontré de succès, les études montrant que l’administration par voie nasale ne permettaient que faiblement d’améliorer la glycémie postprandiale. Cet échec à développer un dispositif efficace a été attribué à différentes raisons. La faible surface de la muqueuse nasale, notamment, limite l’absorption. De plus, la biodisponibilité de l’insuline est soumise est à une variabilité intra- et inter-individuelle considérable, probablement en raison des quantités de mucus produites. Pour ces différentes raisons, les dispositifs d’administration de l’insuline par voie nasale ne sont plus en développement.

Administration par voie transdermique Même si la peau constitue une barrière efficace contre l’environnement, différents systèmes ayant pour objectif de délivrer dans la circulation sanguine des molécules (par exemple de la nicotine) par voie transdermique ont été développés avec succès. Cependant, l’insuline est une molécule relativement grande et complexe, pour laquelle une administration par voie transdermique est peu évidente. En dépit de cela, un certain nombre de produits, aujourd’hui en essais cliniques de phase précoce, pourraient avec un certain succès permettre, à travers la peau, de délivrer l’insuline dans la circulation sanguine.