Le terme « remodelage » désigne une dynamique biologique qui se développe au sein d’un organe ou d’un tissu et qui, à travers des mécanismes à visée le plus souvent adaptative, conduit finalement à une dégradation de sa fonction. Ce processus est le fait de la plasticité du vivant qui permet aux cellules de modifier l’expression de leurs gènes en fonction de modifications de leur environnement. Celles-ci sont à l’origine de nombreux signaux qui sont intégrés par l’organe, le tissu et les cellules qui le constituent, ces dernières activant diverses voies de transduction conduisant à la reprogrammation de l’expression de leurs gènes. Ces cascades de signaux extra- et intracellulaires constituent autant de cibles potentielles pour des thérapeutiques visant à contrôler le remodelage et à en prévenir les aspects délétères.

Ce schéma général s’applique particulièrement bien aux événements biologiques survenant, au niveau du cœur, à la suite des multiples et diverses agressions que constituent pour le myocarde et les cellules qui le constituent les syndromes coronariens aigus (Encadré 1). Ceux-ci, au contraire de la brève ischémie myocardique de l’angor d’effort, dont l’effet de préconditionnement est protecteur, conduisent à divers degrés de lésion myocardique, qui vont des lésions topographiquement limitées, faisant suite à des emboles plaquettaires à partir d’un caillot formé sur une plaque rompue dans le cadre de l’angor instable, jusqu’à la nécrose des cellules de toute l’épaisseur - de l’endocarde à l’épicarde, l’infarctus est alors appelé transmural - d’un segment du ventricule gauche, à la suite de l’occlusion complète et prolongée d’une grosse artère épicardique.

Si les mécanismes du remodelage ventriculaire secondaire à un infarctus transmural sont maintenant bien connus, en particulier grâce à l’étude de modèles expérimentaux simples, il n’en va pas de même des remodelages succédant aux embolies distales spontanées (dans le cadre de l’angor instable) ou associées aux procédures de revascularisation, ou encore aux lésions infligées au myocarde par la reperfusion du tissu ischémique, qu’il s’agisse là encore d’un processus survenant lors de la lyse spontanée du caillot ou, au contraire, provoqué par les procédures de revascularisation. Au décours de l’infarctus transmural, le remodelage est caractérisé par la dilatation et la déformation progressive de la chambre ventriculaire, associée à une désadaptation du couplage ventriculo-artériel.

1. Types et stades de souffrance du myocarde à l’occasion des syndromes coronariens aigus et de leur traitement

• L’angor d’effort résulte d’une ischémie transitoire du myocarde liée à un déséquilibre entre ses besoins en oxygène et les capacités du réseau coronaire à y répondre, en raison d’une réduction du calibre d’une ou de plusieurs artères par des plaques d’athérome : il cesse avec l’arrêt de l’effort. À ce stade, les plaques sont stables et ne font que rétrécir le calibre du vaisseau. Un ou plusieurs de ces épisodes « protègent » (relativement) le myocarde lors d’un infarctus ultérieur, celui-ci étant moins étendu que s’il n’avait pas été précédé par un tel épisode (notion de préconditionnement) (‹). La répétition de ces épisodes est associée à un remodelage moléculaire des myocytes (par exemple, expression de l’isoforme B de la créatine kinase).
  (‹) m/s 2004, n° 5, p. 521
• L’angor instable correspond à des douleurs qui ne sont, cette fois, plus provoquées par l’effort, mais spontanées. La rupture (dans 60 % à 70 % des cas) ou l’érosion (30 % à 40 % des cas) d’une plaque provoquent l’activation des plaquettes et de la coagulation, et la constitution d’un caillot (‹) qui n’est pas obligatoirement occlusif. Il peut alors envoyer dans la microcirculation coronaire d’aval des emboles fibrinoplaquettaires responsables d’une souffrance cellulaire.
  (‹) ms 2004, n° 3, p. 293
• Si le thrombus devient occlusif et qu’il ne se lyse pas de façon spontanée ou provoquée, l’ischémie myocardique perdure et conduit à l’infarctus du myocarde, qui associe divers degrés d’apoptose et de nécrose cellulaire.
• Si le thrombus se lyse spontanément sous l’effet de l’activation de la fibrinolyse endogène ou à la suite d’une thrombolyse thérapeutique, la reperfusion du territoire ischémique (processus « séquence ischémie-reperfusion ») est responsable de lésions myocardiques spécifiques, liées notamment à un stress oxydatif intense et à une activation de l’échangeur Na+-H+. La sortie des ions H+ des myocytes contre une entrée de Na+ freine l’expulsion du Ca2+ à l’extérieur de la cellule par l’échangeur Na+-Ca2+ : l’augmentation du Ca2+ à l’intérieur des myocytes est responsable de divers types de dégâts cellulaires.
• À l’occasion des manœuvres de recanalisation d’une artère occluse, le matériel constitutif du thrombus et divers débris peuvent migrer en aval et occlure la microcirculation coronaire, aboutissant au phénomène de non-reperfusion (no reflow). Ce phénomène est lui aussi responsable d’un stress spécifique pour la microcirculation et prolonge l’ischémie des myocytes.

Au total, un même territoire myocardique peut être victime séquentiellement de tous ces processus physiopathologiques combinant divers types/degrés de souffrance et de protection/sauvetage cellulaire. L’évaluation de l’importance relative et des conséquences myocardiques à long terme de chacun de ces processus reste à ce jour impossible.

Le remodelage ventriculaire est un processus complexe, dynamique, qui débute dans les toutes premières minutes suivant l’occlusion coronaire et se poursuit pendant plusieurs semaines (Encadré 2). Chez le rat, où il a été étudié extensivement à la suite de la ligature de l’artère interventriculaire antérieure, on peut le décrire dans le temps selon trois phases et, dans l’espace, selon trois niveaux.

2. Problématique du remodelage myocardique après infarctus

Le temps 0 indique le moment de survenue de l’infarctus. Quand celui-ci est étendu, la phase aiguë (phase I) est caractérisée par une altération de la fonction ventriculaire gauche ayant pour conséquence une dilatation du ventricule ; celle-ci augmente alors les contraintes pariétales systoliques et diastoliques (augmentation du rayon r dans la formule sigma = kPr/e, où P représente la pression qui règne dans le ventricule et e l’épaisseur de sa paroi), ce qui entraîne un étirement des tissus nécrosés et non nécrosés. La baisse parallèle de la pression artérielle moyenne s’accompagne d’une activation des systèmes neuro-hormonaux (essentiellement catécholamines et système rénine-angiotensine-aldostérone), dont le but principal est de la maintenir à un niveau normal. Facteurs mécaniques et facteurs neuro-hormonaux déclenchent presque immédiatement le remodelage des régions nécrosées et non nécrosées. Si les processus adaptatifs l’emportent, l’activation neuro-hormonale décroît et l’on entre dans la phase II de remodelage compensé au cours de laquelle les contraintes sont plus ou moins normalisées ; cependant, le remodelage cardiaque persiste (ligne rouge pointillée). Si, au contraire, la dilatation ventriculaire et la baisse de la pression artérielle moyenne persistent, le passage s’effectue d’emblée dans la phase III d’insuffisance cardiaque chronique, caractérisée par la persistance de l’élévation des contraintes mécaniques, de l’activation des systèmes neuro-hormonaux et l’exacerbation du remodelage, l’ensemble conduisant à plus ou moins long terme au décès des patients. Toutes les interventions thérapeutiques de la phase aiguë des syndromes coronariens et les interventions thérapeutiques ultérieures, y compris les divers types de thérapie cellulaire à la phase aiguë ou dans les phases ultérieures, tentent de normaliser les contraintes mécaniques et de bloquer l’activation des systèmes neuro-hormonaux ou leurs effets délétères sur le myocarde, afin d’éviter l’entrée dans le cercle vicieux de la phase III où l’élévation des contraintes altère encore davantage la fonction ventriculaire, avec comme conséquence une majoration de l’activation des systèmes neuro-hormonaux, et donc une aggravation des contraintes mécaniques et des aspects délétères du remodelage.

Dans les premiers jours qui suivent l’infarctus, la nécrose des myocytes et leur détersion par les cellules inflammatoires prédominent. Ces phénomènes impliquent la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) et la mise en place d’une fibrose substitutive. Le remodelage de la MEC est régulé en grande partie par les métalloprotéinases de la matrice (MMP). Les MMP sont divisées en six familles selon leur structure et leur spécificité de substrat. Elles sont caractérisées par une région de liaison au zinc et la présence d’un domaine catalytique. La partie carboxyterminale est responsable de la reconnaissance des substrats et de l’association avec leurs inhibiteurs (TIMP, tissue inhibitors of metalloproteinases). L’activité des MMP est régulée à trois niveaux : l’expression, l’activation, et l’inhibition [ 11] (Figure 1).

Figure 1. L’activité MMP tissulaire est contrôlée à trois niveaux. L’expression des MMP (métalloprotéases matricielles) est stimulée par l’étirement, ainsi que par des peptides tels que l’angiotensine II, le TGF-bêta (tumor necrosis factor-bêta) ou certaines cytokines. Elles sont sécrétées sous forme de zymogène et doivent être activées. Cette activation se fait par d’autres MMP, ou par des sérine-protéases telles que la plasmine. L’activité protéolytique des MMP peut être inhibée par des TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases).

Figure 1. L’activité MMP tissulaire est contrôlée à trois niveaux. L’expression des MMP (métalloprotéases matricielles) est stimulée par l’étirement, ainsi que par des peptides tels que l’angiotensine II, le TGF-bêta (tumor necrosis factor-bêta) ou certaines cytokines. Elles sont sécrétées sous forme de zymogène et doivent être activées. Cette activation se fait par d’autres MMP, ou par des sérine-protéases telles que la plasmine. L’activité protéolytique des MMP peut être inhibée par des TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases).

La dégradation précoce de la matrice par les MMP permet l’infiltration des cellules inflammatoires et des macrophages nécessaire à la détersion du tissu nécrotique et à la cicatrisation [ 12]. La lymphe cardiaque post-ischémique est capable de stimuler la sécrétion et l’activation de la MMP-9 par les polynucléaires neutrophiles [ 13]. Etoh et al. [ 14] ont montré une activité gélatinolytique in vivo augmentée 80 minutes après l’infarctus. Bien que nécessaire pour la phagocytose des myocytes nécrosés, la dégradation précoce de la MEC est associée au risque de rupture du ventricule, puisque l’incidence de mortalité précoce par rupture ventriculaire est diminuée chez les souris MMP-9^−/− ou MMP-2^−/− [12, 15].

Les MMP sont sécrétées par la cellule sous forme de zymogènes et nécessitent une activation par clivage protéolytique. In vivo, cette activation est réalisée par d’autres MMP ou par des sérine-protéases. Le système plaminogène/plasmine est impliqué dans cette activation (pour revue, voir [ 16]). Le plasminogène circulant est activé en plasmine par d’autres sérine-protéases, l’uPA (urokinase-type plasminogen activator) et le tPA (tissue-type plasminogen activator), ces activateurs étant inhibés par le PAI-1. L’importance de ce système est démontrée dans le modèle d’infarctus constitué chez la souris dont le gène du plasminogènea été invalidé [ 17]. Dans ce modèle, les cellules inflammatoires ne migrent pas dans la zone infarcie et on observe la persistance d’une zone nécrotique plusieurs semaines après l’infarctus. La dilatation cavitaire n’est cependant pas prévenue. Plus en aval, les souris uPA^−/− montrent également une altération de la cicatrisation normale et une persistance de la zone nécrotique. Une surexpression transitoire de PAI-1 donne des résultats semblables. La cicatrisation tardive chez ces souris est associée à une baisse du risque de rupture cavitaire [12].

Les TIMP, inhibiteurs endogènes des MMP, s’y associent par une liaison non covalente dans un ratio stœchiométrique de 1 :1. Au nombre de quatre (TIMP-1 à -4), seule la TIMP-4 est plus ou moins spécifique du cœur [ 18]. Les données concernant l’expression des TIMP dans le post-infarctus sont disparates : on observe généralement des augmentations de l’expression de leurs ARNm [ 19– 22], mais les résultats divergent au niveau protéique [ 23– 26]. Cependant, une baisse des taux protéiques des TIMP est le plus souvent rapportée, qui reflète une régulation post-transcriptionnelle importante. Cette baisse des TIMP implique un environnement plus permissif à la dégradation de la MEC par les MMP.

Le revers de la médaille de la dégradation de la MEC est son dépôt. La fibrose substitutive tente de maintenir l’intégrité structurale de la zone infarcie à la suite de la nécrose et de la détersion des myocytes. Les myofibroblastes apparaissent dans la zone infarcie dès le 3e jour et se colocalisent avec l’expression des collagènes I et III [22]. Les taux de collagène sont augmentés surtout dans la zone infarcie, mais aussi dans le myocarde non infarci. On observe dès le 3e jour après l’infarctus une augmentation des ARNm, avec un pic au 7e jour et une diminution ensuite [22, 27]. L’accumulation de collagène est donc plus tardive que sa dégradation, le décalage représentant la période de risque de rupture du ventricule. Les efforts thérapeutiques devraient logiquement viser à réduire une dégradation trop rapide de la MEC dans les premiers jours post-infarctus. Cependant, cette dégradation est nécessaire à la cicatrisation, comme le démontre les travaux d’Heymans et al. et de Creemers et al. menés chez des souris génétiquement modifiées [12, 17], et il est donc capital de ne pas la bloquer entièrement. L’accumulation chronique de collagène dans les semaines et les mois qui suivent l’infarctus représente cependant une menace importante pour la fonction ventriculaire [ 28], mais qui est maintenant minimisée par l’utilisation thérapeutique des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone.

L’étendue de l’infarctus et son caractère transmural sont des déterminants essentiels du remodelage ventriculaire [ 29, 30]. La réouverture précoce de l’artère occluse et la reperfusion tissulaire qui en découle limitent la taille de la zone infarcie et s’accompagnent d’un bénéfice clinique net en termes de mortalité, de survenue d’insuffisance cardiaque et d’arythmies [ 31]. Toutefois, une proportion de patients semble ne pas tirer bénéfice de cette reperfusion. Les dommages causés par la reperfusion sont connus [ 32] et incluent notamment des lésions au niveau de la microvascularisation. Ces lésions associent un dysfonctionnement endothélial à une obstruction microvasculaire, liée à une embolisation distale de débris thrombotiques et d’érythrocytes, ainsi qu’à la migration de polynucléaires. Il s’agit d’un phénomène dynamique prenant place au cours des premiers jours de l’infarctus. La conséquence en est finalement une insuffisance ou une absence de reperfusion (no-reflow) au niveau tissulaire, en dépit d’une artère épicardique réouverte [ 33], qui prolongent et aggravent l’ischémie et la mort cellulaire du territoire concerné. Différentes techniques cliniques permettent de documenter ce phénomène : visualisation échographique ou par IRM (imagerie par résonance magnétique) d’un défaut de prise de contraste tissulaire après injection intracoronaire ou périphérique d’un soluté, mesure de la réserve coronaire par Doppler.

La présence d’un phénomène de non-reperfusion a été associée au remodelage ventriculaire [ 34, 35]. De façon intéressante, la corrélation entre le degré d’obstruction microvasculaire et le remodelage semble indépendante de la taille de l’infarctus [ 36]. Cela semble être dû à un effet de l’obstruction microvasculaire sur la mécanique ventriculaire : en effet, l’obstruction microvasculaire altère très précocement la distensibilité de la zone infarcie (rôle de l’hémorragie et de l’œdème intramyocardique), puis des régions adjacentes [36], provoquant une augmentation du stress pariétal local et finalement du remodelage. Ainsi, un des défis thérapeutiques actuellement non résolu est l’obtention la plus rapide possible d’une reperfusion tissulaire optimale, et pas seulement la réouverture de l’artère épicardique.

Les syndromes coronariens aigus doivent être considérés comme des modifications majeures de l’environnement cardiaque constituant autant de stress auxquels sont confrontés les myocytes, le myocarde et le ventricule. Face à ces stress, divers processus visant à préserver la fonction de l’organe sont mis en jeu, processus comportant souvent des aspects délétères à plus ou moins long terme, tels que la fibrose des régions non infarcies. De nombreux progrès thérapeutiques ont été réalisés au cours des dernières décennies pour minimiser ces effets délétères.

Il existe cependant des processus de défense naturelle du myocarde encore insuffisamment exploités au plan thérapeutique, tels que les mécanismes de pré- et post-conditionnement, ou encore la stimulation des voies de survie des myocytes lors des procédures de revascularisation myocardique. Ces mécanismes de mieux en mieux connus (‹) seront à n’en pas douter exploités au cours des années à venir pour atténuer le remodelage cardiaque consécutif aux accidents coronariens aigus.

(‹) m/s 2004, n° 5, p. 521

Enfin, il est certain que les capacités d’adaptation de chacun face à ces stress sont différentes. Des profils de patients à risque de remodelage délétère devraient pouvoir être établis à partir de phénotypes intermédiaires ou du génotypage des patients, autorisant en cela la mise en œuvre de procédures thérapeutiques spécifiques à chaque individu et à chaque statut coronarien.